重癥患者胃腸功能障礙：當前聚焦點

孫仁華 劉景全 邵自強

重癥患者胃腸功能障礙發生率高，同時伴隨較高的死亡風險，是目前急重癥臨床和基礎研究的熱點和難點。本課題組多中心研究顯示，重癥患者急性胃腸損傷（acute gastroin-testinal injury,AGI）分級越重，死亡風險也越高[1-2]。隨著研究的不斷深入，涌現出許多新的證據和觀點，但仍存在諸多未知的地方。本文擬從重癥患者胃腸功能障礙的發病機制、監測方法、治療和管理策略及未來展望作一述評，以期為急重癥醫學科同仁們的臨床和科研工作提供參考。

1 重癥患者胃腸功能障礙的發病機制

胃腸功能障礙特征性表現為胃腸道消化吸收功能下降或喪失，運動功能下降，黏膜屏障受損，菌群失調，免疫功能紊亂，腹腔壓力增加，最終導致腸道細菌、內毒素易位及腸源性感染，在此基礎上引發或加重其他器官功能衰竭，是誘發多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）的“始動”器官[3]。胃腸功能障礙常常是器官損傷的直接后果，或繼發于臟器血液灌注不足。基于此，炎癥反應可能會進一步放大低灌注和胃腸道損傷情況，導致惡性循環。重癥患者胃腸動力相關激素水平發生變化，如腦腸肽Ghrelin水平下降、厭食激素水平上升，可能與胃腸功能障礙的病理生理學有關，臨床上常表現為胃排空延遲[4]。研究表明，低灌注和缺血/再灌注損傷仍是MODS相關的胃腸功能障礙最關鍵的作用機制，其通過促炎癥因子異位效應，刺激腸系膜淋巴管系統釋放生物活性因子，進而損傷腸黏膜屏障和免疫反應系統，最終導致MODS發生[5]。

2 重癥患者胃腸功能障礙的監測方法

胃腸功能障礙監測是識別早期胃腸功能損傷的重要手段，也是胃腸功能損傷后治療效果評估的重要途徑。目前，對于胃腸功能障礙監測尚無“金標準”，臨床較為常用的監測方法包括臨床癥狀評估、影像學檢查、生物標志物、營養吸收、腸屏障功能評估和腹內壓測定等。

2.1 臨床癥狀評估 胃腸功能障礙臨床癥狀評估包括惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、胃腸道出血、胃潴留（胃殘余量＞500 ml/6 h）等。研究表明，胃腸道癥狀和體征數量越多，重癥患者死亡風險越高[6]。雖然臨床癥狀評估極其重要，但目前仍未開發出評估胃腸功能障礙的公認的評分系統，難以達到量化[7]。

2.2 影像學檢查 影像學檢查包括腹部X線檢查、CT檢查、床旁超聲檢查等。腹部X線檢查和CT檢查更多用于發現腹部胃腸道結構性病變，對胃腸道功能評估價值有限。近年來，床旁超聲在急重癥患者評估及治療中發揮著重要作用。研究表明，超聲檢查可以明確胃排空、腸蠕動、腸管直徑、腸壁厚度及組織灌注等情況[8]。同時，床旁超聲測量的胃竇直徑及胃殘余量與CT檢查結果具有較好的相關性，得到普遍認可[9]。另外，床旁超聲還可以輔助鼻胃管及鼻腸管放置，為重癥患者提供最佳的營養通路[8]。因此，床旁超聲在胃腸功能評估中具有較好應用前景，但仍需進一步研究。

2.3 生物標志物檢測 近年來，陸續出現了二胺氧化酶、瓜氨酸、腸脂肪酸結合蛋白（intestinal fatty acid binding protein,I-FABP）、D-乳酸、L-乳酸、丁酸鹽、腸激素（如膽囊收縮素、腦腸肽Ghrelin、胰高血糖素樣肽-2、肽YY）等預測胃腸功能障礙的生物標志物[10]。瓜氨酸主要來源于人體腸黏膜上皮細胞，當血漿中瓜氨酸濃度＜20 mmol/L時代表腸黏膜上皮細胞分泌功能下降，其死亡風險增高[11]。短腸綜合征作為腸功能障礙的天然模型，被廣泛應用于瓜氨酸反映腸功能的研究，血漿瓜氨酸濃度與小腸長度及腸黏膜上皮細胞數量顯著相關，即術后殘余小腸越短，瓜氨酸濃度下降越明顯。同時，瓜氨酸在放化療后胃腸道損傷患者、克羅恩病患者及急性胃腸道損傷患者中，均存在不同程度的降低。因此，瓜氨酸成為危重癥醫生監測患者急性胃腸損傷的重要標志物之一。I-FABP作為脂肪酸結合蛋白中超家族的重要成員，主要參與機體對脂肪酸的吸收、轉運，以及在細胞器內的再分布及利用。研究表明，I-FABP與代謝性疾病、炎癥性疾病、腸組織缺血損傷等密切相關，是評價腸組織損傷、炎癥進展程度的敏感標志[12]。

盡管目前開發出了一些具有潛力的生物標志物，但并沒有足夠的證據證明這些生物標志物可以幫助早期發現胃腸功能障礙。另外，采樣時間、手術損傷、器官交互、腸道完整度及實驗室檢測等因素限制了生物標志物在臨床中的應用[13]。

2.4 營養素吸收功能評估 與健康人群相比，重癥患者營養素吸收功能明顯減弱[14-15]。通過同位素標記營養素行腸內營養治療的方法，可監測血液或者其他體液中同位素含量，進而評價腸內營養吸收的效果[14-15]。相比胃內營養素標記，十二指腸的營養素標記更能反映患者的實際吸收情況，尤其在胃潴留患者中，兩者實際吸收差異較大[16]。近年來，也有學者提出全身營養利用量化方法，通過測量攝入量和排出量（包括尿液、糞便及汗液等排泄物），評估患者營養吸收效果，但這種方法目前應用尚不廣泛[17]。

2.5 胃腸道屏障功能評估 胃腸道屏障功能障礙包括腸黏膜上皮細胞受損、細胞間通透性增加、黏液層完整性破壞、黏膜免疫功能受損和菌群失調等[18]。胃腸道屏障可以通過組織病理及電子顯微鏡直接觀察，但由于獲取胃腸組織是有創的侵襲性操作，且只能觀察取樣部位的結構和功能情況，不能代表整體，在重癥患者中應用具有局限性。目前，有研究顯示尿乳果糖/甘露醇（L/M）排泄比、血漿D-乳酸水平、血漿二胺氧化酶活性、24 h尿99mTc-DTPA排泄率、血液中定量腸道菌群等方法在評估胃腸道屏障功能方面具有一定的應用價值，但仍需進一步研究[18-19]。

3 重癥患者胃腸功能障礙的管理

重癥患者胃腸功能障礙的管理是建立在復雜的臨床評估、優化器官灌注和治療胃腸特殊癥狀的基礎上。胃腸功能障礙的防治措施包括盡可能減少阿片類藥物和鎮靜劑的使用、硬膜外鎮痛、胃腸動力藥物應用、早期康復、早期腸內營養、早期使用瀉藥和幽門后喂養等[4]。當前，多學科診治策略可能會為重癥患者胃腸功能障礙防治制定出更加合理的管理方案，其中包括重癥醫學、胃腸病學、影像學、感染病學、中醫藥學、護理學及康復醫學等。

3.1 促胃腸動力治療 目前用于治療胃排空延遲藥物包括甲氧氯普胺、多潘立酮和紅霉素等，且提倡聯合應用，發揮藥物協同作用[20]。研究顯示，促胃腸動力治療可以改善患者喂養不耐受及有助于放置幽門后喂養管[21]。甲氧氯普胺主要通過拮抗多巴胺能DA-2受體（中樞和外周）發揮促動力作用，但也通過毒鼠堿活性和5-HT4受體激動劑發揮作用。它增加了幽門括約肌的蠕動和松弛，同時增加了食管下端括約肌的張力。已證明甲氧氯普胺可能導致顱內壓升高[22]，因此限制了其應用。多潘立酮通過血腦屏障的能力很差，因此對中樞神經系統的影響較小，但由于只能經過胃腸道給藥，具有一定局限性。紅霉素是一種大環內酯類抗生素，是胃動素的競爭性激動劑，因而能增加重癥患者的胃竇動力，加速胃排空。但其不良反應是可延長QT間期，增加抗生素耐藥性[20]。腦腸肽Ghrelin是一種“饑餓激素”，在胃腔較空時分泌，以增加饑餓感，增加胃酸分泌和胃腸動力，其化學結構和功能與胃動素類似，也是生長激素受體的配體，現已成功地用于慢性阻塞性肺疾病和左心室衰竭患者[23-24]。重癥患者的Ghrelin血藥濃度常偏低，補充外源性Ghrelin也許會起到促進胃腸功能的作用，具有潛在應用價值，但由于會產生高血糖效應，其在重癥患者中的使用仍有待進一步研究[23，25]。

3.2 便秘治療 研究顯示，ICU患者便秘的發生率高于20%，便秘的發生將導致胃食管反流、呼吸機相關性肺炎及譫妄的發生率增加，甚至病死率增加，故針對便秘的藥物研究從未停止，包括緩瀉藥、促分泌藥、促動力藥及阿片受體拮抗劑[26]。阿片類藥物是導致重癥患者便秘的主要藥物（80%的便秘為使用阿片類藥物引起），應預防先于治療，故嘗試使用阿片類特異性受體拮抗藥甲基納曲酮預防重癥患者發生便秘。Patel等[26]發起的甲基納曲酮治療重癥患者便秘的研究（MOTION研究）結果表明，甲基納曲酮與安慰劑在改善便秘癥狀上差異無統計學意義，但可減少腹瀉率，改善胃腸功能。

3.3 腸內營養治療 研究表明腸內營養對重癥患者的腸胃道損傷有保護作用，如維持腸黏膜細胞的結構和功能、保留胃腸道的免疫力等，而長期饑餓可能會導致促炎性變化和細菌過度生長[27]。NUTRIREA-2研究通過比較早期完全腸內營養與早期完全腸外營養對通氣性休克成人腸黏膜的影響，結果發現與早期完全腸外營養組相比，早期完全腸內營養組血漿瓜氨酸濃度明顯升高，I-FABP濃度降低，提示腸黏膜上皮細胞數量和黏膜狀態恢復更好[28]。這些結果支持盡早啟動腸內營養治療，以最大程度地減少由于饑餓而造成的傷害。因此，國內外指南均建議對于血流動力學基本穩定、無腸內營養治療禁忌證的重癥患者，應盡早啟動腸內營養治療；對于血流動力學不穩定的患者，應在液體復蘇完成、血流動力學基本穩定后盡早啟動腸內營養治療[29-30]。當前，腸內營養治療的時機、配方、給予方式以及如何影響胃腸功能的過程尚不清楚，有待進一步研究[31]。滋養型喂養的適應證、最佳時機和持續時長也有待進一步探討。

3.4 微生物治療 研究顯示，腸道菌群紊亂與重癥患者腸道免疫抑制、腸源性細菌感染、多臟器器官障礙和死亡的風險增加有關[32]。利用微生物群的免疫調節特性可為重癥患者胃腸功能障礙提供有利的預防和治療機會，是潛在的有效治療方法[31]。微生物群的調節主要包括使用益生菌來補充有益微生物庫改善腸道微環境、飲食干預和使用益生元來增強有益物種的生長，或者完全由用糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation,FMT）來使有益微生物重新定殖腸道。FMT已被證明可有效治療重度艱難梭菌感染，為進一步在重癥患者中的應用奠定了良好基礎[33]。當前，FMT仍處于探索中，在ICU中使用FMT之前，有關患者選擇、供體篩選、給藥途徑、給藥劑量和安全性等仍需進一步研究[34]。

3.5 幽門后喂養 經胃喂養是目前腸內營養首選的途徑，但容易發生腸內營養喂養不耐受表現，包括胃潴留、腹脹、反流等，通常通過促進胃腸動力治療來控制，但療效有限。目前，國內外指南建議對有高誤吸風險或胃喂養不耐受的患者進行幽門后喂養[29-30]。幽門后喂養是否能改善接受腸內營養治療的重癥患者的胃腸功能、發病率和死亡率，目前尚無定論。且十二指腸和空腸喂養之間有無區別，仍有待進一步研究。

3.6 其他 既往研究表明，液體過負荷與重癥患者胃腸功能障礙發生有關[35]。但最新的多中心研究顯示，腹部大手術后限制性液體管理，并未減少胃腸功能障礙的發生率，反而增加了急性腎損傷的發生率[36]。因此，目前尚無足夠的證據支持限制性液體療法可減少胃腸道功能障礙。Barletta等[37]研究顯示大手術后應用阿片類藥物鎮痛可抑制胃腸道運動。Wallstro m等[38]研究表明，結直腸手術后，通過早期術后喂養、多模式鎮痛方案及早期活動，可以更快地恢復胃腸動力。

4 展望

盡管重癥患者胃腸功能障礙發病率很高，但有關重癥患者胃腸功能障礙的發生機制、監測方法、治療和管理策略及對預后影響仍知之甚少。2020年，歐洲重癥醫學會及代謝與營養學會對重癥患者胃腸功能障礙提出了一系列的研究議題[39]。其中，一些對臨床實際問題的研究議題顯得尤為重要，包括腹瀉預防、腹瀉管理、阿片類藥物拮抗劑應用、喂養不耐受的預防與治療、腹內壓的監測與管理、幽門后喂養、AGI評分的開發與應用以及質子泵抑制劑的應用等。筆者也期待，未來通過不斷對重癥患者胃腸功能障礙進行深入的基礎和臨床研究，解決一個又一個尚不明確或尚不知曉的難題，真正讓重癥患者“腸康樂”。