酒依賴患者失眠癥的治療及影響睡眠的因素

劉偉博，楊梅

（濟寧醫學院精神病與精神衛生學院，濟寧 272000）

1 酒依賴患者的失眠現狀

世界衛生組織公布的《2018 年全球酒精與健康狀況報告》指出，我國2016 年酒依賴患病率為2.3%。飲酒者中常伴有失眠癥的發生，不同研究患病率有所不同，有文章指出高達74%，波動范圍在36%～91%，而在一般人群中失眠癥患病率為10%[1-3]。酒精的使用被列為失眠癥危險因素之一，失眠也可以促進酒精的使用、形成依賴，酒精與失眠彼此影響。

2 酒精所致失眠機制

酒精對睡眠節律的改變是明確的，無論在飲酒哪個階段，其睡眠腦電圖上均有一定改變，如醉酒階段睡眠潛伏期減少但夜間覺醒增加、渴求階段睡潛伏期延長、夜間清醒時間延長、慢波睡眠減少、δ 波的波幅及活動頻率下降、快動眼睡眠增加等[4]。除了可記錄的指標外，在量表評估上也得出更強烈的酒精渴求伴隨著更差的睡眠質量[5]。目前對于這種改變的機制尚不明確。

神經影像學研究，Liu 等[6]通過分析15 例酒依賴患者與15 例健康對照丘腦-皮質回路間靜息態功能連接（RSFC）后發現：左側丘腦-內側前額葉皮質的RSFC 與酒依賴患者中的匹茲堡睡眠質量指數評分之間呈負相關。另一項對20 例健康對照者、37 例酒精使用障礙（AUD）患者和17 例Korsakoff 綜合征（KS）患者進行主觀睡眠質量評定及腦影像研究中發現：70%的AUD 患者和18%的KS 患者的睡眠質量差。與對健康照組相比，AUD 患者和KS 患者均表現為皮質和皮質下的改變。在AUD 和KS 患者中，主觀睡眠良好可能不能保證良好的睡眠質量，而是反映執行缺陷和額葉-丘腦連接損傷[7]。

生物分子學研究，George F.Koob 等[8]總結既往研究后認為，在酒精暴飲、中毒階段，睡眠潛伏期的減少和夜間清醒時間的增加可能與酒精對與睡眠調節相關的GABA 能系統的急性效應和多巴胺對大腦刺激系統的影響有關。在戒斷、消極影響階段，戒斷對睡眠的影響可能與酒精作為GABAA受體正變構調節劑的丟失、多巴胺功能的降低以及應激神經調節因子（包括食欲素、去甲腎上腺素、促腎上腺皮質激素釋放因子和細胞因子）的過度激活有關。在全神貫注、期盼階段，谷氨酸系統失調可能是這些持續睡眠障礙的基礎。Rishi Sharma 等[9]通過對小鼠使用蛋白質印跡法在兩個主要的睡眠覺醒調節性大腦區域：基底前腦（BF）和下丘腦外側（LH）中檢查組蛋白乙酰化AcH3K14 蛋白的表達后發現，酒精小鼠在BF 和LH 中均顯示AcH3K14 的表達顯著降低，此外酒精小鼠表現出非快眼動睡眠質量和數量的顯著降低以及在戒酒過程中持續數天的清醒性顯著提高。他們認為：組蛋白乙酰化減少與失眠之間存在因果關系。而在其早期老鼠研究中發現，酒精導致的平衡型核苷轉運蛋白ENT1 表達下調可能破壞睡眠穩態引起睡眠障礙[10]。

3 影響酒依賴患者睡眠的因素

影響睡眠的因素會有很多，例如睡前進食過多或過少、使用中樞神經興奮藥物、不適宜的睡眠環境及生活事件等，但對于酒依賴患者的失眠癥選擇合適的戒酒藥物、積極識別共病，需要我們謹慎對待。

戒酒藥物對睡眠的影響：到目前為止，有四種已獲批準的藥物治療酒精使用障礙：雙硫侖，阿坎酸，納曲酮和納美芬。Francesca Panin 等[11]通過對26 項研究進行meta 分析后得出：對雙硫侖進行的唯一一項研究表明，快速眼動睡眠減少。阿坎酸對自我報告的睡眠無/小影響，但多導睡眠圖測得的睡眠連續性和結構得到改善。兩種阿片類藥物納曲酮和納美芬對睡眠的影響主要是有害的，與安慰劑相比，失眠和/或嗜睡現象有所增加，但并不總是很明顯。meta 分析證實，與安慰劑組相比，納曲酮組的嗜睡和失眠明顯增加。總的來說，目前已有的證據顯示阿片類藥物（尤其是納曲酮）存在更多的睡眠問題，而阿坎酸似乎具有良好的耐受性，甚至是有益的。他們同時指出由于缺乏可用的信息，而且大多數結果都是主觀的，因此需要對這一主題進行更多的研究，以進一步為臨床實踐提供信息。

共病對睡眠影響：酒依賴患者常伴有軀體疾病或共病其他精神類疾病[12-14]，雖然沒有足夠研究支持共病影響單純性酒依賴患者對抗失眠藥物的療效，但它們均可以獨自影響睡眠。軀體疾病方面不論是神經系統、呼吸系統還是心血管及其他系統疾病，均可造成失眠癥的發生[15]。如慢性疼痛，不僅僅是因為它們可能本身加重飲酒風險[16-19]，而且客觀的多導睡眠圖測量表明，患有慢性疼痛的個體會出現嚴重的睡眠障礙，尤其是在睡眠的啟動和維持方面[20]。睡眠障礙同時也會降低疼痛閾值，使得疼痛更加敏感[21]。精神疾病方面，已有研究證實酒精使用障礙常常與其他精神類疾病如人格障礙、適應障礙、雙相情感障礙等共病且相互影響[22-24]。而這類疾病往往存在睡眠問題[25]，并且在睡眠監測上得到證實[26]。

4 酒依賴患者失眠的治療

目前酒依賴患者睡眠障礙的治療首先以認知行為療法為一線治療方法，藥物治療并無首選藥物，臨床上仍常用苯二氮 類的藥物改善睡眠，但由于苯二氮 類藥物具有耐受性快、較強成癮性并不利于酒依賴患者的康復。

Geoffroy[27]等人在考慮療效及副作用后總結了幾種常見藥物；苯二氮 類藥物作為GABAA受體激動劑在短期內治療失眠癥（不超過4 周）是有效的，但因其具有一定成癮性，考慮時需慎重；褪黑素和褪黑素受體激動劑（抗抑郁藥阿戈美拉汀），當AUD 患者出現晝夜節律異常或失眠癥狀時，可以作為輔助治療，但由于相關研究較少，而且阿戈美拉汀具有一定肝臟毒性，故需進一步研究；一些抗抑郁藥如米氮平、曲唑酮等，因為它們具有組胺能鎮靜作用，特別是在存在抑郁癥狀的情況下，可能對AUD 患者的失眠障礙有用，因為曲唑酮在兩性大型研究中并未得出一致結論，作者還是認為米氮平具有中等證據，曲唑酮需要證據不足；抗驚厥藥物如加巴噴丁和托吡酯，它們具有鎮靜作用而且不易濫用，雖然在多項加巴噴丁實驗中由于給藥的劑量、方式或聯合用藥不同，結果存在明顯差異，但是作者認為其具有中等證據。托吡酯雖有證據表明可以減少酒精的使用，主觀睡眠障礙也有一定改善，但睡眠的改善仍需進一步研究；抗精神病藥物如奎硫平，具有鎮靜作用，證據等級為中等，建議AUD 患者合并情緒障礙或精神障礙時應特別考慮，在無其他精神共病的情況下治療失眠時建議低劑量使用，但要注意代謝相關的不良反應，如糖尿病、肥胖和高脂血癥；阿坎酸，主要通過谷氨酸興奮性神經傳遞的作用來調節神經元的過度興奮性，在AUD患者中研究表明似乎是一種有效的解決酒精和睡眠問題的方法，但證據不足。除了上述藥物外，因為食欲素系統也在戒酒期間的情緒失調和尋求酒精的行為中發揮作用，食欲肽受體拮抗劑Suvorexant 也在進一步研究中[28]，遺憾的是在成年的大鼠研究中發現服用Suvorexant 后清醒狀態下事件相關震蕩中可見碎片化的快動眼睡眠及慢波睡眠[29]。

非藥物治療上，無論是面對面的訪談，還是基于電話網絡等方式的認知行為治療或者是睡眠衛生教育都被證實對AUD 患者的睡眠有不同程度的改善，而且認知行為療法是治療失眠癥和AUD（高水平證據）的一線建議[27，30-33]。放松療法、光照療法也可以治療失眠[2]。另外其他非藥物治療手段，如經顱直流電刺激（TDCS），一種非侵入性腦刺激技術，有研究證實其對睡眠活動及睡眠腦電波具有一定影響[34]，我國研究者在100 例酒精依賴患者除常規治療外，于額葉背外側，10 Hz/s，30%能量，間隔時間60 秒，15 分/次，1 次/d，連續治療14 天后發現患者在善睡眠質量和戒斷癥狀上均有改善[35]。但TDCS 對AUD 患者睡眠的影響仍缺乏足夠證據，需進一步深入研究。在復經顱磁刺激（rTMS）的研究中發現其不僅可以有效減輕對酒精或其他物質的渴求，在睡眠及負面情緒上也有幫助[36-39]。

中醫治療也有可能作為酒精依賴患者失眠癥的治療方法之一，目前部分中醫藥研究發現中藥湯劑在治療成癮行為的同時可以改善睡眠[40-41]。更多研究顯示艾灸、方劑、推拿、撳針聯合五行音樂等在伴或不伴軀體疾病的睡眠障礙中均體現一定療效[42-46]。另外在研究中發現芳香療法同樣可以改善部分患者情緒、睡眠，甚至在認知上也有一定作用[47-52]，當然這些治療方案更多的是在非酒依賴患者獲得一定療效，而且證據強度仍需要進一步探索。

5 小結

酒依賴患者的失眠病病因復雜、療效欠佳，需要更加深入研究發病機制，充分考慮影響因素，尋找更有效地治療手段，更有效的治療失眠癥。進一步對神經影像學的探索發現大腦皮質的變化可更加精準指導非藥物治療（如TDCS、rTMS），生物分子的研究也能為研發更安全有效的新藥提供可能，現有藥物的研究有助于更加安全有效用藥，而中醫治療或其他補充療法如果對酒依賴患者的失眠癥有效，不僅可以避免藥物成癮還可以避免藥物副作用造成的身體傷害。