復合維生素片致妊娠期皮疹1例

陳美華

（電子科技大學醫學院附屬婦女兒童醫院，成都市婦女兒童中心醫院藥學部，成都 611731）

1 病例資料

患者，女，23歲，孕6周+5天，全身大面積紅色皮疹，伴瘙癢，嚴重影響睡眠。否認食物及藥物過敏史。末次月經11月23日，停經37天后（12月30日）來我院就診，實驗室檢查血HCG 1 558.6 mIU/ml，診斷為早孕，開具處方復合維生素片（愛樂維，生產廠家：Bayer S.A，批準文號：進口藥品注冊證號H20140354；生產批號：JS12233）和碳酸鈣D3片（生產廠家：惠氏制藥；批準文號：國藥準字H10950029；生產批號：DN1213）。用法用量為復合維生素片（愛樂維）口服，每次1片，每日1次；碳酸鈣D3片口服，每次1片，每日2次。用藥1天后胸腹部及后背出現紅色皮疹，伴輕微瘙癢，沿軀干呈對稱性分布，四肢無皮疹產生，未做特殊處理，繼續服用復合維生素片（愛樂維）和碳酸鈣D3片。連續用藥3天后皮疹瘙癢程度加重，于我院皮膚科就診，診斷為過敏性皮炎，考慮患者妊娠早期，醫師建議皮疹處使用爐甘石洗劑外擦，每日2～3次，觀察病情變化，如有加重及時就診?；颊呃^續服用復合維生素片（愛樂維）、碳酸鈣D3片。使用爐甘石洗劑3天后，患者的瘙癢癥狀并未緩解，且皮疹面積較前稍有增大，再次于外院皮膚科就診，仍診斷為過敏性皮炎，建議繼續外用爐甘石洗劑?；颊呃^續使用爐甘石洗劑外擦，每日2～3次。連續使用爐甘石洗劑5天后癥狀仍未緩解，且皮疹范圍擴大至雙下肢，瘙癢癥狀明顯加重，影響患者夜間正常休息，遂患者于我院藥學診療門診就診，臨床藥師考慮藥物不良反應致皮疹的可能性大，建議停用復合維生素片（愛樂維）和碳酸鈣D3片，觀察2～3天，若夜間仍難以入睡，不能保證充分休息，可使用馬來酸氯苯那敏片口服抗過敏，緩解瘙癢癥狀，用法用量為每次4 mg，每日3次。患者停用復合維生素片、碳酸鈣D3片3天后，皮疹瘙癢程度明顯減輕，夜間能安然入眠。停藥5天后，皮疹開始結痂，范圍縮小，瘙癢癥狀基本消失，皮疹明顯緩解。停藥8天后，患者開始服用葉酸片0.4 mg/片，每次1片，每日1次，未出現皮疹伴瘙癢癥狀。皮疹痊愈后患者再次服用碳酸鈣D3片，每次1片，每日2次，未再出現皮疹伴瘙癢癥狀。

2 評價

根據國家藥品不良反應監測中心制定的藥品不良反應關聯性評價標準[1]，以及我國目前使用的不良反應/事件因果關系評價方法綜合分析推理法[2]，對患者的整個診療過程、皮疹的發生與發展過程、停藥及加藥過程加以分析，具體分析如下：①患者在使用復合維生素片（愛樂維）聯合碳酸鈣D3片1天后出現胸腹部及后背紅色皮疹伴輕微瘙癢癥狀，用藥3天后皮疹瘙癢癥狀加重，用藥8天后皮疹范圍明顯擴大至雙下肢，且瘙癢癥狀也有加重，導致夜間無法入睡。由此可見，用藥與皮疹反應發生的時間順序合理。②停用復合維生素片（愛樂維）、碳酸鈣D3片后患者的皮疹瘙癢癥狀逐漸改善，停藥3天后皮疹瘙癢程度明顯減輕，夜間睡眠不受影響，停藥5天后皮疹表面開始結痂，范圍也明顯縮小，瘙癢癥狀基本消失。③患者同時服用復合維生素片（愛樂維）和碳酸鈣D3片后出現皮疹，同時停服復合維生素片（愛樂維）、碳酸鈣D3片，皮疹逐漸緩解，皮疹痊愈后繼續服用碳酸鈣D3片，用法用量與之前相同，并未出現相同的皮疹癥狀。

綜上所述，該患者使用復合維生素片的用藥時間與不良反應發生時間的順序合理，停藥后不良反應明顯好轉，搜索國內外的常用數據庫PubMed、UPTODATE、知網CHKD、萬方醫學網等，類似的案例報道較少，雖有合并用藥，但基本可排除合并用藥導致皮疹反應發生的可能性。通過以上分析，該患者發生的皮疹反應與服用復合維生素片有很大的關聯性。

3 討論

3.1 可能的原因

3.1.1 特殊的生理時期

妊娠期是女性的一段特殊的生理過程，在妊娠期間由于內分泌、免疫、新陳代謝及血管等方面發生復雜的變化，使她們的皮膚及附屬器易于發生一些生理或病理改變，這些變化是母親的積極改變，以適應和支持胎兒在整個妊娠期間的生長和發育。正因為如此，可能導致各種與此相關皮膚病的發生[3-4]。在這一系列的皮膚問題中，瘙癢是孕婦最常見的主訴，14%～20%的孕婦遭受瘙癢困擾[5]。瘙癢程度的不同對孕期生活的影響也不同，嚴重的瘙癢影響孕婦的睡眠、生活質量，甚至導致或加重抑郁。由于妊娠期間婦女生理方面的特殊變化，有可能增加藥物不良反應發生的風險。

3.1.2 藥用輔料

總體上看，片劑是由兩大類物質構成的，一類是發揮治療作用的藥物，即主藥；另一類是除主藥以外的附加物，即輔料。輔料所起的作用主要包括填充作用、黏合作用、崩解作用、潤滑作用，有時還起到著色、矯味、美觀作用等。復合維生素片（愛樂維）的輔料品種較多，包括黏合劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑，具體品種有乙基纖維素、雙硬脂酸甘油酯、明膠、羧甲淀粉鈉、聚維酮、乳糖、甘露醇、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、乙基纖維素水分散體、滑石粉、二氧化鈦、黃色氧化鐵、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、硬脂酸鎂。過去所用的輔料是糖、膠、動植物油脂等天然產物，并認為是沒有藥理作用和毒性的惰性物質，但現在的輔料趨向于采用人工合成的純化合物[6]，其中較多的化合物有較大的毒性，可能產生一些不良反應。輔料引起的不良反應大多是過敏反應或直接的毒性，有不少關于常用輔料在臨床應用中發生不良反應的報道，包括聚乙二醇400、聚維酮、明膠等導致過敏性不良反應的報道，具體癥狀包括蕁麻疹、紅斑伴瘙癢等[6]。明膠是膠原水解產物，是生物來源的多肽，可能是高抗原性物質，臨床過敏病例的報道很少，但仍有報道[6]。因此，不能排除復合維生素片（愛樂維）輔料造成該患者發生皮疹反應的可能性。

國外有報道[7]，孕婦由于妊娠嘔吐在靜脈滴注復合維生素B（含維生素 B1、B6、B12）30 min后，出現血壓驟降、昏迷的嚴重不良反應。楊春燕[8]等報道了口服復合維生素B片致皮膚過敏反應2例，2名患者按標準劑量服用復合維生素B片后2～3天皮膚出現彌漫性紅色皮疹，伴瘙癢，停藥及對癥治療后皮疹逐漸消退，追問病史，2名患者分別有磺胺類、青霉素類藥物過敏史。結合過去多例口服復合維生素B皮膚過敏的個案報道[9]，考慮復合維生素B片可能與患者過敏體質有關。復合維生素B片的主要成分包括維生素B13mg、維生素B21.5 mg、維生素B60.2 mg、煙酰胺10 mg、泛酸鈣1 mg。其與復合維生素片（愛樂維）中B族維生素成分重疊，但本案例孕婦既往并無食物、藥物過敏史，口服復合維生素片（愛樂維）后仍出現了皮膚過敏癥狀，希望能引起大家的重視，在臨床工作中加以注意，避免類似不良反應的發生，保障患者用藥安全，尤其在妊娠期這個特殊時期。

3.2 治療措施

藥物性皮炎的治療首先是停用可疑致敏藥物，多飲水加速藥物的排出，盡快消除藥物反應[10]。在利大于弊的情況下，尤其當嚴重的瘙癢干擾母親的生活質量、抑制日?；顒拥谋憩F時，在妊娠期間服用抗組胺藥被認為是安全的。大多數流行病學觀察研究和meta分析顯示，大多數第一代抗組胺藥已被證明不會增加先天性異常發生的風險[11]，而關于第二代抗組胺藥的報道較少。大多數關于第二代抗組胺藥的研究是使用氯雷他定進行的，雖然曾有報道氯雷他定為尿道下裂的危險因素，但許多研究未能表明抗組胺藥治療與先天畸形的發生之間有任何關系[12]。有關于西替利嗪與先天畸形風險相關性的前瞻性隊列研究也否定了西替利嗪導致未出生嬰兒不良事件的假設[13]。因此，在第二代抗組胺藥中，氯雷他定和西替利嗪被報道與先天性異常無關。另外，在妊娠期間采用標準方法使用局部皮質類固醇治療，藥物對胎兒的影響是很小的。然而，應避免長時間使用高劑量的強效局部皮質類固醇，因為可能與低出生體重有關[14]。在過大的體表面積使用強效局部皮質類固醇也需要謹慎。在妊娠期間使用局部皮質類固醇和增加后代患唇腭裂的風險之間沒有聯系?？偟膩碚f，妊娠期使用局部皮質類固醇被認為是安全的，優先選用的藥物包括糠酸莫米松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲潑尼龍丙酸酯、氫化可的松丁酸酯。但是，丙酸氟替卡松是一個例外，它是唯一已知的不能被胎盤代謝的局部皮質類固醇，因此不應該用于孕婦[15]。

3.3 預防措施

復合維生素片（愛樂維）是孕婦選擇較多的補充維生素的非處方藥，盡管研究顯示該藥的耐受性較好，對該藥的不良反應的報道也較少，但仍不容忽視其不良反應發生的風險。在臨床應用過程中我們需加強監護，一旦出現特殊異常，應及時停藥，避免發生嚴重不良反應。

為提高妊娠期用藥的安全性，降低不良反應發生率，在此提出幾點建議：①孕期用藥教育。孕婦屬于特殊人群，處在特殊的生理時期，即便是健康的孕婦在妊娠期也會用到營養類藥物（包括復合維生素、葉酸、鈣劑和鐵劑）。但是孕婦對藥物認識不足、獲知藥物信息途徑缺乏[16]，加之藥物在臨床使用過程中出現的新的不良反應在藥品說明書中未能得到及時修改補充，導致孕婦對藥物信息的知曉滯后，都會造成孕期的用藥困擾[17]。保健品廣告的泛濫導致鈣劑、鐵劑、維生素的濫用[18]，使營養類藥物易發生的不良反應及處理變得尤為重要。因此，孕期用藥教育對提高用藥安全性、降低藥物不良反應是十分必要的。近年來，隨著互聯網平臺的興起，可以使用文章、漫畫及短視頻的形式，將用藥科普信息通過微信、微博等途徑發布到網絡公眾平臺供有需要的孕婦參考了解。醫院還可開設孕婦學校，通過課程講授的形式，針對藥物相關知識、藥物劑量、服藥時間、用藥方式、不良反應表現等諸多方面予以重點宣教，以此提高妊娠期用藥的安全性。②醫院成立藥物警戒中心，針對院內的藥源性不良反應病例進行分析、總結，并加強與臨床醫師的溝通，及時將妊娠期常用藥物的新的、有可能發生的不良反應信息傳遞給臨床醫師，為醫師合理選擇妊娠期藥物提供一定的幫助。③在臨床工作中，醫師和藥師在用藥前都應仔細詢問患者過敏史，對既往有過敏史的患者，藥物選擇需謹慎，并選擇適合的給藥途徑，降低不良反應的發生。

雖然維生素和微量元素是維持人體正常生命活動所必需的重要物質，在妊娠期對其的需要量增加，但是也不能因為營養類藥物的安全性高就忽視其可能發生的不良反應，隨意用藥。對此，可通過多種途徑加強對孕婦的用藥教育，圍繞藥物相關知識進行宣教，增強孕婦對藥物的認識，提高妊娠期用藥的安全性。同時，醫院加強對院內藥源性不良反應的管理，加強醫院藥師與醫師之間的溝通，及時更新藥物信息，不斷提升醫院用藥的安全性，降低藥物不良反應發生率。