原發性心臟血管肉瘤化療聯合免疫治療1例并文獻復習

趙 昕，錢 坤，張 毅（首都醫科大學宣武醫院，北京 100053）

1 臨床資料

患者，女性，43歲，于2021年1月無明顯誘因出現胸悶、胸痛，每次持續5 ～ 10 min，疼痛可放射至下頜，吸氣及活動后加重，休息后可緩解。于外院就診，行心臟超聲提示，心包少量積液。給予利尿消腫、補鉀維持電解質平衡治療。治療后癥狀好轉。患者于2021年2月再次出現胸悶、胸痛癥狀，并伴有發熱、咳嗽、乏力等，于外院行胸部CT提示右心房可見軟組織腫塊，雙肺多發大小不等結節影，部分結節周圍可見暈征，心包積液及雙側胸腔積液。遂予心包積液及左側胸腔積液穿刺，查心包積液為血性，心包積液涂片抗酸桿菌陰性，心包積液結核分子檢測（-），利福平耐藥陰性；胸腔積液為血性，胸腔積液涂片抗酸桿菌陰性，胸水結核分子檢測（-），利福平耐藥陰性。行抗感染及對癥治療，癥狀略有緩解。行PET-CT提示右心房可見軟組織腫塊，大小約為4.4 cm×3.3 cm，放射性攝取呈環形明顯增高，最大標準攝取值（standard uptake value，SUV)為10.05，考慮惡性腫瘤，伴雙肺多發高代謝轉移灶。遂就診于我院。入院查體：生命體征平穩，頸靜脈無怒張，心肺聽診未見明顯異常。2021年3月于我院行CT引導下肺腫物穿刺活檢，病理提示：血管肉瘤；免疫組化結果：細胞角蛋白（cytokeratin，CK）（-），上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-），波形蛋白（+），分化簇（cluster differentiation，CD）34（+），CD31（+），CD68（-），CK7（-），甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）（-），P40（-），S100（-），D2-40（-），Ki-67（約30%+）；網織纖維（+）。實體瘤全靶點基因檢測結果提示：未檢測出靶向用藥相關基因變異；腫瘤突變負荷（TMB）：71.46 muts·Mb-1；微衛星不穩定性（MSI）：MSS；PD-L1表達水平：TPS < 1%；CPS < 1； 腫瘤新抗原負荷（TNB）：0.63 muts·Mb-1。患者治療前主要診斷為：原發性心臟血管肉瘤伴雙肺轉移。于2021年4月行化療聯合免疫治療，即紫杉醇（白蛋白結合型）+卡鉑+帕博利珠單抗，具體方案劑量為：紫杉醇（白蛋白結合型）：400 mg，ivgtt；卡鉑：AUC = 5，ivgtt；帕博利珠單抗：200 mg，ivgtt。患者行2個周期化療聯合免疫治療后不良反應較小，復查胸部CT提示病灶穩定未見明顯進展，治療后因患者主動選擇保守觀察，遂未行進一步治療，目前臨床隨訪中，無進展生存期（progression free survival，PFS）6個月。

2 討論

血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一種極為罕見且預后極差的軟組織腫瘤，多來源于血管或淋巴管內皮細胞，其可發生在身體的各個器官和軟組織[1]。原發性心臟血管肉瘤是來源于血管內皮的惡性腫瘤，好發于右心房[2-3]。其具有高侵襲性、進展快、預后差等特點。該病缺乏特異性臨床表現，心臟壓塞、心力衰竭為其常見臨床表現，且明確診斷時多已發生轉移，以肺部轉移最為常見[4]。筆者將1例原發性心臟血管肉瘤伴雙肺轉移患者的臨床表現、影像學特征、治療方案等進行整理分析，并復習相關文獻，以期為臨床診治此類患者提供參考。

2.1 臨床表現

原發性心臟腫瘤的發病率極低，約為0.002% ～0.003%[5]，其中惡性腫瘤的概率在25%。且肉瘤是原發性心臟惡性腫瘤中最常見的一種，其包括血管肉瘤、橫紋肌肉瘤等。血管肉瘤的好發年齡在30 ～ 50歲，且多見于男性[6]。研究[7]表明約89%心臟血管肉瘤最常見于右心房，多累及心包，因此多伴有心包積液，且一半的患者合并有心包填塞，上述病理性改變可導致胸悶、胸痛等相關癥狀。此類病人早期癥狀及體征較輕微，特異性不強，不易與其他疾病鑒別診斷，明顯臨床癥狀出現較晚，研究[4]表明66% ～ 89%的患者首診時已出現轉移，且容易沿肺動脈系統播散至雙肺，故肺部是最常見的轉移部位。本例患者反復出現胸悶、胸痛等癥狀，且發病時即出現心包積液及雙肺的多發轉移，這與文獻報道相符。

2.2 輔助檢查

早期發現心臟腫瘤的首選方法是超聲心動圖，可以明確腫瘤的大小、位置、活動度及與心內各結構的關系，經胸超聲心動圖對原發性心臟腫瘤的診斷敏感性約為75%[8]，但由于該病極為罕見，受限于操作者經驗，難以第一時間準確判斷，且超聲在顯示腫瘤向心腔內外擴展情況及與周圍組織關系方面也并不全面。CT上血管肉瘤通常表現為不規則分葉狀腫塊，常起源于右心房游離壁。胸部CT具有掃描成像快、結果客觀等特點，且可同時顯示雙肺轉移情況，故經常用于原發性心臟腫瘤的初步診斷及肺轉移的初篩。MRI典型表現為不均質軟組織信號影，其內可見出血及壞死信號，T1加權像常表現為與心肌等信號，T2加權像表現為高信號，MRI在原發性心臟血管肉瘤對周圍組織侵犯及浸潤方面的評估存在優勢，推薦用于心臟腫瘤手術前的評估[9-10]。PET-CT對心臟腫瘤良惡性的鑒別以及評估全身轉移的情況具有重要意義。本例患者超聲心動圖結果未提及心臟腫物，可能與當時腫物較小，且存在心包積液的干擾，以及該病發病率低，操作者經驗不足等因素相關。行胸部CT提示右心房可見軟組織腫塊，雙肺多發疑似轉移灶，后進一步行PETCT提示右心房腫物及雙肺轉移灶高代謝，均提示心臟惡性腫瘤伴雙肺轉移。由于該患者已出現遠處轉移故不首先考慮手術切除，且患者拒絕姑息性手術切除，故未行進一步MRI評估腫物與周圍組織的關系。

2.3 病理特征

人凝血因子Ⅷ相關抗原（Ⅷ-R Ag）、CD34、CD31、Vimentin是診斷血管肉瘤的常用抗體，CD34和CD31的敏感性及特異性高于Ⅷ-R Ag，CD31的特異性高于CD34。而S-100、HMB-45、EMA、CK以及TTF等也常用于血管肉瘤與其他病變的鑒別診斷。該病例免疫組化結果顯示Vimentin、CD34、CD31均為陽性，而CK、EMA、CD、CK7、TTF-1、P40、S100、D2-40均為陰性，符合血管肉瘤的免疫組化特點。

2.4 手術治療

由于心臟血管肉瘤生長迅速，易浸潤心臟及其鄰近器官，以及目前暫無非常有效地治療方法，所以預后較差。目前對于原發性心臟血管肉瘤尚無明確統一的最佳治療方案，大多數研究報道都比較傾向于包括手術在內的化療、靶向治療、免疫治療在內的全身治療及放療的綜合療法[11]，其效果優于單一治療方案[12]。如無明顯轉移，無明顯手術禁忌癥，根治性手術被認為是最重要的治療方法，術后患者中位生存期為17 ～24個月[13-14]。對已發生轉移的患者，單純姑息性手術切除效果較差，其中位生存期僅為6 ～ 7個月[14-15]。故是否進行根治性切除是影響預后的重要因素，其他影響預后的因素還包括病變部位，是否壞死或轉移，治療方案的選擇等。而年齡、性別和病理分級并不影響預后[16]。該例患者由于確診時已發現有雙肺的轉移，考慮到姑息性手術切除創傷較大且預后不佳，且患者本人及家屬拒絕手術方案，故未行手術切除。

2.5 化療方案

血管肉瘤化療方案目前尚無統一標準，有研究[14]表明不能行根治性手術治療的患者，可選擇鉑類、多柔比星、紫杉醇、甲氨蝶呤等細胞毒性藥物進行治療。紫杉烷具有較好的抗血管生成活性，故在血管肉瘤的治療中起到重要作用。研究[17]表明紫杉烷類藥物（如紫杉醇）的化療效果較好，與手術和放療相比，總體生存率也有顯著提高。鉑類藥物可導致脫氧核糖核酸合成受阻從而達到抗腫瘤作用，且二代鉑類（如卡鉑）由于其具有較低的毒副作用，因此在臨床治療中多為首選。但一般單獨應用鉑類效果并不顯著，多采用與紫杉醇的聯用從而達到最佳治療效果。以此為基礎，本例患者的化療藥物選擇為紫杉醇（白蛋白結合型）+卡鉑，用藥后化療的相關不良反應較小，且目前情況表明其化療反應性及臨床療效較好，與相關文獻報道相符。

2.6 免疫治療

隨著腫瘤學、免疫學等相關學科的迅速發展和交叉滲透，腫瘤免疫治療取得了突飛猛進的發展，成為繼手術、放療、化療后又一種重要的抗腫瘤手段。其中程序性死亡受體-1（programmed cell death receptor-1，PD-1）及其配體1（programmed cell death ligand，PD-L1），在腫瘤治療中取得了突破性進展[18]。針對腫瘤的免疫治療是當前研究的熱點，但目前關于免疫治療在血管肉瘤方面的研究尚屬起步階段，多為少數病例的報道，大規模的臨床研究還有待進一步開展。免疫檢查點抑制劑治療血管肉瘤目前依舊處于臨床試驗階段，有研究[19]表明內臟及皮膚血管肉瘤的患者在接受PD-1抗體治療后可獲得顯著療效，提示該類藥物在本病治療中的潛力。一項研究[20]表明，血管肉瘤患者的PD-1及PD-L1的表達與患者預后呈顯著相關性。但另一項報道提示1例PD-L1陰性的頭皮血管肉瘤患者，在使用納武利尤單抗治療其伴發的鱗狀細胞癌過程中，也意外的達到了血管肉瘤的臨床癥狀完全緩解的目的[21]。另一項關于接受免疫治療有效的頭頸部血管肉瘤的病例研究中，約63.4%的病例TMB水平較高，約33%的病例PD-L1表達[22]，表明目前在血管肉瘤的免疫治療中亟需找出準確性更高的生物標志物來預測療效，這也是未來需要重點研究的方向。上述研究表明采用抗PD-1抗體對血管肉瘤進行治療可能是一種全新且積極的治療方向。本例患者的基因檢測免疫治療相關結果顯示：TMB：71.46 muts·Mb-1；MSI：MSS；PD-L1表達水平：TPS < 1%；CPS < 1； 腫瘤新抗原負荷（TNB）：0.63 muts·Mb-1；故考慮選擇PD-1抗體帕博利珠單抗進行治療。

2.7 化療聯合免疫治療

目前國內外文獻鮮有關于化療+免疫聯合治療心臟血管肉瘤的相關研究，由于該疾病進展速度快，且患者已出現遠處轉移情況，故失去手術機會。結合上述關于該病的化療及免疫治療的相關文獻報道，考慮采用化療聯合免疫治療，醫師充分同患者及家屬交代相關情況后，患者及家屬考慮采用此種治療方案。截至到本文寫作時，該患者PFS 6個月已基本同接受姑息性切除患者的生存期持平。提示本例患者使用化療聯合免疫治療方案既是對既往相關研究結果的驗證，也是在此基礎上開拓創新，為今后的相關研究積累寶貴經驗。

綜上，原發性心臟血管肉瘤由于其罕見發病率且癥狀出現較晚、特異性差，目前相關診療難度較大，此外，包括手術及化療在內的傳統治療方案的效果往往不能令人滿意，而傳統化療聯合新興的免疫治療為該病的治療帶來希望，未來還需通過更多相關的基礎與臨床實驗研究來進一步完善該病的治療方案及共識。