維洛沙嗪的安全性及臨床評價

周 磊，孫雪林

(北京醫院藥學部 國家老年醫學研究中心，中國醫學科學院老年醫學研究院，北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室(北京醫院)，北京 100730)

注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是兒童和青少年時期最常見的精神障礙之一，我國兒童ADHD總患病率為5.6%[1]。ADHD在臨床上表現為與年齡不相符的注意力不集中、過度活躍或情緒易沖動、在家庭及學校中難與人相處等，這些癥狀通常會持續到成年[2]。不及時治療ADHD可能會影響患兒及其家庭的生活質量，因此需要家長高度重視、患兒配合服藥或康復治療[3]。

目前ADHD臨床指南推薦6歲以上的患兒可采用藥物治療結合循證訓練、行為干預[4]。藥物治療包括使用中樞興奮劑或非中樞興奮劑藥物。中樞興奮劑治療通常被用作一線治療，起效快，能有效改善癥狀，但常見不良反應有失眠、厭食癥、躁郁癥、心血管異常、高血壓或心律失常等，如果使用不當或不規范使用還易導致成癮或依賴性，極少情況會導致急性精神病[5-6]。鑒于這些局限性，非中樞興奮劑療法可以緩解ADHD癥狀，并在出現癥狀、體征或療效不佳時更好地控制癥狀，從而彌補僅使用中樞興奮劑療法的缺陷[7]。

維洛沙嗪是十年來首個針對ADHD的非中樞興奮劑，用于治療6～17歲兒童的ADHD[8]，本文從藥理作用、藥動學、用法用量、安全性和藥物相互作用等方面進行綜述，為其在臨床的安全應用提供參考。

1 藥理作用

維洛沙嗪是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，對5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)受體和去甲腎上腺素轉運體(norepinephrine transporter，NET)具有活性[9]，但其治療ADHD的作用機制尚不明確。心臟電生理研究證實，維洛沙嗪用量為最大推薦劑量的4.5倍時，健康志愿者的QT間期未延長、PR間期和QRS波群持續時間沒有顯著變化，且心血管事件(如血壓升高或心率加快)的發病率較低[10]。

2 藥動學

維洛沙嗪的劑量為100～400 mg/d、每日1次時，其藥峰濃度(peak concentration，Cmax)和曲線下面積(area under curve，AUC)均與劑量呈正相關，且2天后達到穩定狀態，未見累積。口服維洛沙嗪緩釋膠囊的生物利用度約為88%，且受食物影響。有研究表明，同食高脂肪食物時會使維洛沙嗪的Cmax和AUC分別下降約9%和8%；將膠囊內容物灑在蘋果醬上服用可使Cmax和AUC分別下降約10%和5%。口服維洛沙嗪200 mg后約5 h達到血藥濃度峰值。在0.5～10 μg/ml的血藥濃度范圍內，維洛沙嗪與人血漿蛋白結合率為76%～82%。口服半衰期為7.02 h，主要經腎臟排泄，給藥后24 h內原藥經尿排除率約為90%[11]。

3 用法用量

維洛沙嗪緩釋膠囊需口服，不可切、壓碎或嚼服。將整個膠囊或膠囊內容物混合蘋果醬服用時，需在2 h內全部服下，且不可咀嚼。

6～11歲兒童的推薦起始劑量為100 mg/d，每日1次；可每周增加100 mg，直至增至最大推薦日劑量400 mg，每日1次。12～17歲兒童的推薦起始劑量為200 mg/d，每日1次；可每周增加200 mg，直至增至最大推薦日劑量400 mg，每日1次。

對于重度腎損害患者，腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)時，建議起始劑量為100 mg/d，每日1次。可每周遞增50～100 mg，最大推薦日劑量為200 mg，每日1次。輕至中度腎損害患者[eGFR為30～89 ml/(min·1.73 m2)]不建議調整劑量。

4 安全性

臨床研究已證實，維洛沙嗪易使ADHD患者產生自殺意念和行為，出現失眠、易怒、嗜睡和疲勞等癥狀，還會導致心率加快和血壓升高[12]。因此，用藥過程中需時刻警惕，做好用藥監護。尤其在使用維洛沙嗪治療初期或增加治療劑量前，均需要評估患者的心率和血壓，篩查患者是否有個人或家庭自殺史、抑郁癥、雙相情感障礙。

維洛沙嗪可減輕6～17歲ADHD患者的癥狀[13]。臨床試驗結果表明，維洛沙嗪耐受性良好，最常見的不良反應是嗜睡、食欲下降和頭痛[10-13]。因緊急治療致不良事件而停用維洛沙嗪的概率很低(所有試驗中<7%)，治療期出現嚴重不良事件(treatment emergent adverse event，TEAE)的受試者不到2%，無死亡報告[12]。

有臨床研究表明[11]，1019例ADHD患者給予100～400 mg/d維洛沙嗪治療時，共有9例患者(0.9%)報告了自殺意念、行為或兩者都有。其中，哥倫比亞自殺嚴重程度評定量表(Columbia-suicide severity rating scale，C-SSRS)的結果顯示，8例患者出現自殺意念或行為。另有1例患者沒有在C-SSRS中報告，但在臨床試驗期間出現了自殺行為。接受安慰劑治療的463例患者中，有2例(0.4%)經 C-SSRS 評估出現了自殺意念。該試驗中沒有患者完全自殺。

維洛沙嗪治療的患者發生失眠和易怒的概率較高。情緒低落、靜坐不能、焦慮心境、恐慌癥、沖動行為等癥狀均為出現自殺意念或行為的先兆，臨床上應密切觀察正在接受維洛沙嗪治療的患者是否會出現此類癥狀，特別是在藥物治療的最初階段和劑量變化時。如患者出現自殺意念或行為，應及時停藥，并向醫療機構報告[14]。

維洛沙嗪會導致嗜睡和疲勞。在一項維洛沙嗪治療兒童ADHD患者的臨床試驗中，治療組16%出現嗜睡(包括嗜睡和鎮靜)，安慰劑組4%出現該癥狀；治療組6%出現疲勞，安慰劑組只有2%[11]。

一項針對6～11歲ADHD患者的臨床研究結果表明[15]，維洛沙嗪可能對患者的心率有影響。154例接受100 mg/d維洛沙嗪治療的患者中，34例(22%)心率增加≥20次/分；159例接受安慰劑治療的患者中，15例(9%)心率增加。268例接受200 mg/d維洛沙嗪治療的患者中，84例(31%)心率增加；262例接受安慰劑治療的患者中僅有39例(15%)發生此不良反應。100例接受400 mg/d維洛沙嗪治療的患者中，28例(28%)心率增加；103例接受安慰劑治療的患者中有24例(23%)也觀察到心率增加。

一項針對12～17歲ADHD患者的臨床研究結果表明[16]，99例接受200 mg/d維洛沙嗪治療的患者中，22例(22%)心率增加≥20次/分；104例接受安慰劑治療的患者中，15例(14%)心率增加。205例接受400 mg/d維洛沙嗪治療的患者中，69例(34%)心率增加，52例(25%)舒張壓升高≥15 mmHg；201例接受安慰劑治療的患者中，35例(17%)心率增加，26例(13%)舒張壓升高≥15 mmHg。

超劑量服用維洛沙嗪(800 mg)目前還未導致重大心血管事件，這表明維洛沙嗪在Ⅲ期臨床試驗中研究的擬治療劑量具有一定的心血管安全性[10]。在Ⅲ期臨床試驗中評估維洛沙嗪最高劑量為6～11歲兒童400 mg/d、12～17歲青少年600 mg/d。該研究結果表明，相比于其他藥物，使用維洛沙嗪可減少心血管風險擔心，但仍不建議超說明書用藥[15]。

5 藥物相互作用

維洛沙嗪與單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitor，MAOI)聯合使用或停用MAOI后14天內使用維洛沙嗪，會增加患者高血壓風險。因此，正在服用MAOI或停藥未滿14天的患者禁止服用維洛沙嗪。

維洛沙嗪的代謝主要依賴CYP2D6酶，CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4酶也有部分參與。與相關酶抑制劑聯合用藥時，維洛沙嗪的藥動學略有改變(AUC增加<35%)，在聯用強CYP2D6抑制劑時改變更明顯[11]。

維洛沙嗪是一種強CYP1A2抑制劑，與CYP1A2底物相關藥物聯用會顯著增加CYP1A2底物的總暴露量，增加其不良反應風險，因此禁止CYP1A2底物相關藥物與維洛沙嗪聯用。不建議CYP1A2中度敏感的底物藥物與維洛沙嗪聯用，如果需要同時給藥，需適當減少劑量。

6 妊娠與哺乳

由于孕婦身體狀態的特殊性，大多數藥物會影響孕婦的正常懷孕和胎兒的健康。孕婦服用維洛沙嗪的現有病例數，不足以確定藥物是否具有引起重大出生缺陷、流產或不良產婦結局的風險，但也未能證明藥物的安全性，即尚難確定維洛沙嗪對孕婦、胎兒有無不良影響。因此一旦發現懷孕，仍建議停止服藥，除非已證明該藥物的獲益大于風險。目前沒有關于維洛沙嗪在母乳中存在、對母乳喂養嬰兒和產奶量存在影響的報道。

7 臨床研究

研究1(NCT03247530)針對6～11歲的ADHD患者開展[15]。治療周期為6周，主要終點是ADHD評定量表-5(ADHD rating scale-5，ADHD-RS-5)評估多動、沖動和注意力不集中癥狀，次要終點是研究結束時的臨床總體印象量表(clinical global impression，CGI-I)評分。與安慰劑組相比，100 mg/d、200 mg/d維洛沙嗪治療組的ADHD-RS-5總評分均在治療第1周就顯示可顯著改善癥狀(P<0.05)，且一直持續到研究結束(P<0.01)。CGI-I評分也表明治療組可顯著改善臨床癥狀(P<0.01)。該研究中與治療相關的不良事件(adverse events，AEs)包括嗜睡、食欲下降和頭痛，因AEs而停用的概率<5%。

研究2(NCT03247543)針對6～11歲的ADHD患者開展[17]。治療周期為8周，包括3周滴定期(起始劑量為100 mg/d，每日1次，每周增加100 mg)和5周維持期。患者隨機接受200 mg/d、400 mg/d維洛沙嗪或安慰劑治療，每日1次。該研究結合ADHD-RS-5、Weiss功能缺陷評定量表父母版(Weiss functional impairment rating scale-parent，WFIRS-P)和CGI-I分別評定ADHD癥狀嚴重程度和功能障礙程度。主要終點是ADHD-RS-5總分從基線到研究結束的變化，次要終點是研究結束時的CGI-I評分。313例患者隨機納入，251人完成了研究，62人停止了研究。服用維洛沙嗪200 mg/d或400 mg/d的患者ADHD-RS-5總分較基線的變化(下降)在統計學上顯著高于服用安慰劑的患者。在研究結束時，維洛沙嗪治療組患者的CGI-I評分均顯著降低(改善)。

研究3(NCT03247517)是一項多中心、隨機、雙盲、三臂、安慰劑對照、平行組單藥治療試驗，研究對象為12～17歲的ADHD患者[17-18]。治療周期為6周，包括1周滴定期(起始劑量為200 mg/d，每日1次)和5周維持期。患者隨機接受200 mg/d、400 mg/d維洛沙嗪或安慰劑治療，結論同研究2。

8 小結

維洛沙嗪的藥動學、藥效學和安全性已經在患有抑郁癥、單獨或伴有疾病(如焦慮障礙、酒精中毒、癲癇)的成年人中進行了大量研究。20世紀70年代，維洛沙嗪的安全性在歐洲的臨床應用中得到了很好的驗證。維洛沙嗪的Ⅲ期臨床試驗最近已完成，顯示出在減輕兒童和青少年ADHD癥狀方面的有效性。這些研究提示維洛沙嗪可能是治療ADHD患者的一種有效的非興奮劑療法，并建議在整個治療過程中密切監測患者的不良反應，及時根據臨床需要調整用藥劑量。