直腸癌側方淋巴結清掃的進展與爭議

朱玉萍 蔡奕波

側方淋巴結轉移是中低位直腸癌重要的轉移方式，也是引起術后局部復發的重要原因之一。關于中低位直腸癌側方淋巴結清掃（lateral pelvic lymph node dissection，LPLND），東西方國家報道差異較大，主要與中低位直腸癌解剖劃分、清掃范圍與指征、患者肥胖程度及清掃難度、術前新輔助放化療、是否行整塊清掃等因素有關[1]。本文就LPLND的臨床實踐和側方淋巴結轉移的預測,以及新輔助放化療所起的作用等方面作一述評。

1 LPLND在中低位直腸癌的臨床實踐：東西方之爭

1.1 LPLND范圍 早在20世紀70年代，日本就已經將LPLND作為中低位直腸癌的標準術式并廣泛開展。其發布的結直腸癌治療指南認為，對于腫瘤位于腹膜反折以下且處于T3～4的局部進展期下段直腸癌，應常規行LPLND[2]。但是目前大量研究結果顯示，直腸癌側方淋巴結轉移主要出現在髂內淋巴結和閉孔淋巴結，髂外淋巴結和髂總淋巴結相對罕見[3]。Kanemitsu等[4]研究發現，對于存在髂外淋巴結、髂總淋巴結轉移的患者，LPLND無法帶來生存獲益，反而增加術后并發癥發生率。因此，國內專家共識建議LPLND范圍應為轉移率最高的髂內淋巴結和閉孔淋巴結。在LPLND過程中，應注意保留并保護輸尿管、盆腔神經叢和閉孔神經等重要解剖結構[5]。

1.2 LPLND的西方學者觀點 西方學者曾開展過一系列LPLND相關的臨床研究，但是發現常規行LPLND并不能改善局部進展期直腸癌患者的長期預后，同時還增加排尿和性功能相關并發癥發生率。自Heald教授首先提出直腸癌手術的全直腸系膜切除（total mesorectal excision,TME）概念以來[6]，直腸癌的局部復發率顯著下降，5年局部復發率由13.5%～25%降至5%[7]。由于TME手術帶來明顯的生存改善及其對于盆腔自主神經的完好保留，使得其迅速成為直腸癌外科治療的標準術式。TME的推廣應用使得LPLND的臨床實踐更加受到爭議。西方學者認為側方淋巴結轉移已屬于遠處轉移，且發生率較低，僅為1.9%[8-9]。LPLND并不能達到根治效果，同時還會帶來較為嚴重的泌尿生殖系統相關并發癥。一項Meta分析結果顯示，與傳統直腸癌手術相比，LPLND并不能改善患者5年總生存率和無病生存率，同時還將提高術后排尿和性功能障礙的發生率[10]。LPLND逐漸被西方學者所摒棄，除了其手術操作難度較高、并發癥較多等因素外，最主要的是西方學者普遍認為術前新輔助放化療已可以較好地預防側方淋巴結轉移，控制局部復發。一項隨機對照試驗結果顯示，術前新輔助放化療結合TME手術可以獲得出色的腫瘤局部控制效果，2年局部復發率僅2.4%[11]。然而，Watanabe等[12]比較了TME+LPLND組、新輔助放化療+TME組之間的5年無病存活率，發現差異無統計學意義（P＞0.05）。根據這些循證醫學證據，新輔助放化療聯合TME手術已成為目前西方國家應對進展期直腸癌的標準治療模式。美國國家綜合癌癥網絡、歐洲腫瘤內科學會等指南不推薦常規行LPLND，而是建議對于在實施新輔助放化療后，影像學檢查仍發現側方淋巴結腫大且懷疑轉移者行LPLND。

1.3 LPLND的日本學者觀點 相比于西方國家，日本將側方淋巴結歸為區域淋巴結，認為應積極清掃側方淋巴結以實現手術的根治性，而LPLND也成為低位直腸癌的標準手術方式。為了更好地探究預防性LPLND的臨床意義，日本開展了首個關于LPLND的多中心臨床研究（JCOG0212），旨在探討直腸系膜切除（mesorectal excision,ME）是否非劣效于ME+預防性LPLND。該研究結果顯示5年無復發存活率分別為73.3%、73.4%（HR=1.07，95%CI：0.84～1.36），95%CI的上限超過了研究預先設定的非劣效界值1.34，未能證明ME非劣效于ME+預防性LPLND[13]。此外，該研究還發現 LPLND可以顯著降低局部復發率（12.6%比7.4%），尤其是盆腔側壁復發率（6.5%比1.1%）。基于這些研究結果，對于腫瘤下界位于腹膜返折以下T3～4期直腸癌患者，日本的結直腸癌治療指南仍推薦應常規行LPLND[2]。

1.4 LPLND的國內學者觀點 我國關于LPLND的臨床研究起步較晚。部分研究結果顯示，LPLND可以降低局部復發率，但是并發癥增加明顯，會影響患者的生存質量[14]。需要注意的是，這些研究包含了預防性和治療性LPLND，因此無法評價預防性LPLND確切的臨床意義。總體而言，國內學者觀點與西方學者觀點較為接近，并不推薦行預防性LPLND，而是建議對于側方淋巴結疑似轉移的進展期直腸癌患者采取新輔助放化療聯合選擇性LPLND的治療策略[5]。

1.5 新技術用于LPLND的探索

1.5.1 手術方式的選擇 隨著微創外科的逐步發展，腹腔鏡手術已替代開腹手術成為結直腸外科的主流手術方式。LPLND是一項對術野暴露要求較高的手術操作，開腹清掃往往存在手術創傷大、術中出血較多、無法完整清掃等問題。相比于開腹術式，腹腔鏡LPLND雖然手術時間較長，但是其具有手術切口小、術中出血及輸血少等特點，而兩者的術后并發癥及長期預后并無明顯差異[15]。機器人LPLND首先由Park等[16]提出。隨后有研究發現，相比于開腹術式，機器人LPLND在術中出血及圍術期并發癥方面更具優勢，機器人手術可以降低切口感染、腸梗阻、吻合口瘺及術后排尿功能障礙等并發癥發生率；同時，機器人輔助LPLND可以降低 5年局部復發率（1.4%比 9.1%，P＜0.05）[17]。與腹腔鏡手術相比，機器人LPLND在減少術中出血、降低術后排尿功能障礙發生率等方面具有優勢，且安全性及患者長期預后相似[15]。

1.5.2 淋巴結示蹤劑的使用 目前淋巴結示蹤技術已逐漸應用于直腸癌外科治療，以便完整清掃區域淋巴結，避免遺漏轉移淋巴結而影響長期預后。淋巴結示蹤劑可分為放射性核素示蹤劑和活性藍染料兩大類，臨床上較為常用的有藍染料、納米碳、吲哚菁綠等。國內學者發現腹腔鏡LPLND術中使用吲哚菁綠標記淋巴結，可以減少術中出血，同時增加檢出淋巴結數目，但是吲哚菁綠并不能提高側方淋巴結的陽性率[18]。目前對于淋巴示蹤劑的使用仍處于探索階段，共識也建議對側方淋巴結示蹤劑開展進一步研究，明確其安全性和有效性[5]。

2 側方淋巴結轉移的預測和判斷

2.1 側方淋巴結轉移相關臨床病理高危因素 選擇性LPLND是目前國內學者較為認同的針對側方淋巴結轉移的外科處理策略，但是如何選擇合適的患者接受LPLND仍存在較大爭議。目前研究表明，與側方淋巴結轉移相關的臨床病理高危因素主要有低位直腸癌、女性患者、腫瘤直徑＞4 cm、局部進展期（cT3～4）、低分化腺癌、淋巴管侵犯、系膜內淋巴結轉移等[19]。但是基于這些臨床病理因素，尚未形成能有效預測側方淋巴結轉移的臨床模型。因此，目前臨床上判斷側方淋巴結是否發生轉移仍主要借助于影像學檢查。

2.2 影像學預測側方淋巴結轉移 由于缺乏術前的病理學證據，影像學檢查是目前判斷側方淋巴結是否轉移的主要術前診斷方法。臨床上用于評估側方淋巴結的常見影像學檢查包括盆腔增強CT、高分辨率MRI、正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography,PET）-CT 等。

2.2.1 高分辨率MRI判斷側方淋巴結轉移的標準 作為臨床判斷側方淋巴結轉移的最為常用的影像學檢查手段，盆腔增強CT和MRI被證明具有較高的靈敏度及特異度[19]。隨著高分辨率MRI的逐漸普及，MRI彌散加權成像結合薄層成像技術可以將術前預測淋巴結轉移的準確度提高至0.85[20]。考慮到MRI較增強CT具有更好的靈敏度，國內共識推薦將高分辨率MRI作為臨床判斷側方淋巴結轉移的首選檢查手段。

目前MRI判斷側方淋巴結轉移常用的參考指標包括淋巴結的大小、形態、數目以及內部信號等。其中最為常用的參數是淋巴結短軸直徑，但是目前對于短軸直徑最佳閾值仍有較大爭議。日本多項臨床研究推薦10 mm作為診斷側方淋巴結轉移的診斷標準，而JCOG0212研究將短徑＜10 mm作為側方淋巴結未轉移的判斷標準[13]。但是部分研究者認為10 mm作為截斷值將降低MRI檢查的靈敏度。Ishida等[21]通過病理學測量法認為預測側方淋巴結轉移的最佳閾值應為5.4 mm。Ogawa等[22]也建議將閾值設置為5 mm。Akiyoshi等[23]認為最佳閾值應為8 mm。根據上述循證醫學證據，國內共識認為可將初診時5～10 mm作為診斷疑似側方淋巴結轉移的界定值，建議10 mm作為診斷側方淋巴結轉移的界定值[5]。

在MRI檢查中，側方淋巴結的形態和信號是判斷淋巴結是否發生轉移的重要參考依據。Brown等[24]將高分辨MRI顯示淋巴結信號不均勻、形態不規則作為診斷淋巴結轉移的標準，發現其診斷靈敏度和特異度分別高達0.85、0.97。研究表明，高分辨MRI提示信號不均勻、淋巴結邊緣不規則的影像學特征是側方淋巴結轉移的獨立相關因素，這將有助于提高MRI預測側方淋巴結轉移的準確度[25]。

2.2.2 PET-CT預測側方淋巴結轉移的效能 鑒于目前形態影像學仍無法達到較高的淋巴結轉移預測效能，以PET-CT為代表的功能影像學逐漸被嘗試用于評估側方淋巴結狀態。一項Meta分析顯示，使用PETCT預測術前淋巴結轉移的靈敏度和特異度分別為0.429和 0.879[26]。Amano等[27]報道PET-CT預測側方淋巴結轉移的效能，結果顯示靈敏度為0.353，而特異度高達0.982。PET-CT預測淋巴結轉移的靈敏度較低是由于其空間分辨率低，無法發現體積較小的可疑淋巴結，因此國內共識不作常規推薦[5]。對于高分辨MRI上無法判斷的可疑側方淋巴結，結合PET-CT檢查或許可以進一步提高側方淋巴結轉移診斷的準確度。

2.2.3 影像學判斷側方淋巴結轉移的新技術 近年來，隨著人工智能與醫療大數據領域的交融與發展，影像組學技術應運而生并蓬勃發展。影像組學概念最早由荷蘭學者在2012年提出，其強調通過腫瘤區域的分割后提取有形影像征象和紋理特征數據，然后構建預測模型，以達到最大化輔助臨床診斷的目的。目前，Huang等[28]研究發現基于結直腸癌CT圖像的影像組學標簽，結合臨床病理特征構建的Nomogram模型可以有效預測淋巴結轉移狀態，C指數為0.736。但是目前影像組學的相關研究處于起步階段，大部分研究仍停留在機器學習階段，通過影像組學獲取的標簽結果仍不穩定，需要后續進一步的臨床驗證及簡化推廣。

另一方面，臨床上使用針對淋巴結的特異性增強對比劑以提高影像學檢查對側方淋巴結轉移的診斷能力。超微型超順磁氧化鐵顆粒（ultrasmall paramagnetic iron oxide,USPIO）可以通過在MRI-T2序列成像過程中產生特異性的信號改變，以幫助識別潛在的轉移性側方淋巴結，并且這種識別能力并不依賴于淋巴結的大小，可以幫助發現體積較小的側方淋巴結轉移。目前研究表明，USPIO-MRI可以提高直腸癌淋巴結預測的特異度和準確度[29]，但是由于其安全性及有效性未得到驗證，目前仍未應用于臨床。期待未來有更多有效、安全、準確的分子對比劑應用到淋巴結轉移的術前診斷中，以提高影像學預測的準確度。

3 LPLND與新輔助放化療

3.1 新輔助放化療對于側方淋巴結轉移的療效 對于側方淋巴結轉移患者，新輔助放化療能否獲得有效的局部控制和長期的生存獲益，目前仍有待商榷。Kusters等[30]研究發現，術前新輔助放療+TME組與TME+LPLND組具有相似的5年局部復發率（5.8%比6.9%），且均優于單純TME手術組（12.1%）。另一項研究表明，雖然TME+術后輔助放化療組與TME+LPLND組患者之間總生存率和無病生存率相似，但TME+LPLND組具有更高的局部復發率（16.7%比7.5%，P＜0.05）[31]。鑒于術前新輔助放化療所帶來的良好局部復發控制，西方學者普遍認為術前新輔助放化療可以達到與LPLND相似的局部控制與預后效果，因此不建議常規行LPLND。

3.2 新輔助放化療聯合選擇性LPLND的臨床實踐 值得注意的是，中低位直腸癌患者接受新輔助放化療后，仍存在側方淋巴結轉移或復發的風險。一項Meta分析結果顯示，直腸癌患者在接受術前新輔助治療后，側方淋巴陽性率仍高達21.9%～61.6%[32]。而Ishihara等[33]報道側方淋巴陽性率僅為8.1%（18/222）。上述差異可能與患者的影像學選擇標準不同有關。最近一項納入1 216例局部進展中低位直腸癌患者的全球多中心研究發現，盡管患者在接受術前新輔助放化療+TME治療模式后出現了側方淋巴結的影像學退縮，但是側方淋巴結病理陽性率并未顯著下降；但對于完全消退者，側方淋巴結陽性率存在下降趨勢（12.5%比34.2%）[34]。該研究建議對于治療前MRI檢查提示側方淋巴結短徑≥7 mm的患者，可以考慮在術前新輔助放化療聯合TME手術基礎上再行LPLND，以降低側方復發的風險（5.7%比19.5%，P＜0.05）。因此，目前國內較多學者建議應在術前新輔助放化療和TME手術的基礎上進行選擇性LPLND，即通過術前治療后再次MRI評估側方淋巴結，對于仍可疑陽性的患者應建議行單側LPLND，以達到降低局部側方復發率的目的[5]。目前，選擇性LPLND的治療理念已獲得多數國內外學者的認可，但是在臨床實踐中具體體現“選擇性”仍較為困難，其影像學及臨床特征的判定標準仍未明確，放化療后通過高分辨MRI測量的淋巴結短徑仍是目前主要參考指標。Yamaoka等[35]研究發現，直腸癌患者接受新輔助放化療后側方淋巴結縮小，術前預測轉移的側方淋巴結短徑最佳截斷值為5 mm。此外，該研究通過多因素分析發現，年輕患者、腫瘤接近肛門也是新輔助放化療后側方淋巴結轉移的高危因素。

4 小結

綜上所述，側方淋巴結轉移是引起中低位直腸癌患者局部復發，導致治療失敗的重要原因。目前仍缺乏大型隨機對照試驗來比較LPLND和新輔助放化療對于側方淋巴結轉移患者的具體生存獲益，如何為側方淋巴結轉移患者提供個體化的治療模式是今后研究的重要內容。新輔助放化療可以提高局部控制率，而對于側方淋巴結轉移者，放化療可能無法達到根治的目的，選擇性LPLND可以進一步降低術后側方復發的風險，改善長期預后。但是如何體現“選擇性”仍是LPLND臨床實踐中主要難點，目前仍無明確的界定標準。隨著功能影像學、影像組學及淋巴結示蹤劑等領域的不斷深入研究，對于側方淋巴結轉移可疑的患者，相信將來可以開展更精準的選擇性LPLND，實現直腸癌個體化治療。