轉移性尿路上皮癌的藥物治療研究進展

龍慧民 項卓儀

尿路上皮癌是世界范圍內常見的惡性腫瘤，嚴重危害人類生命健康。尿路上皮癌分為膀胱癌、腎盂癌、輸尿管癌和尿道癌。據統計，超過90%的尿路上皮腫瘤起源于膀胱，8%起源于腎盂，2%起源于輸尿管和尿道。以占比最多的膀胱癌為例，2018年全球新發病例54.9萬例，死亡近20萬例；其中我國新發病例8.2萬例，死亡3.8萬例[1]。轉移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma,mUC）新藥研發一直是難點。長期以來，以鉑類藥物為基礎的聯合全身化療是治療mUC的主要全身治療手段，包括吉西他濱+順鉑（GC）方案、劑量增強型甲氨蝶呤+阿霉素+長春新堿+順鉑（ddMVAC）方案，具有一定的臨床獲益[2-3]。研究表明，客觀緩解率（objective response rate,ORR）為40%～50%，中位總生存期（overall survival,OS）為14～15.2個月，但5年總體生存率＜10%[4-5]；如果一線化療失敗或患者不能耐受鉑類化療，二線化療效果更不理想。近幾年來，隨著免疫治療時代的全面到來，mUC的治療發展迅速，新的免疫治療藥物和免疫聯合療法不斷問世。此外，針對mUC的靶向藥物和抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugate,ADC）也層出不窮。本文對近年來mUC的藥物治療研究進展作一述評。

1 免疫治療

以免疫檢查點為靶點的免疫檢查點抑制劑免疫治療已成為目前mUC二線治療的首選，且臨床獲益顯著，安全性可控；而免疫單藥是目前不耐受鉑類藥物化療的mUC的一線治療手段。目前，免疫維持治療已逐漸成為一線鉑類藥物治療穩定患者新的標準治療方案。此外，免疫治療聯合化療、聯合ADC的相關臨床實驗正在不斷推進中，有望提高mUC患者的生存獲益。

目前在mUC中已獲批臨床適應證及臨床試驗的免疫檢查點抑制劑主要是程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1,PD-1）/細胞程序性死亡-配體 1（PD-L1）抑制劑，包括國外的5種[度伐利尤單抗（I藥）、納武力尤單抗（O藥）、阿特珠單抗（T藥）、帕博利珠單抗（K藥）、阿維單抗（B藥）]和國內的2種（替雷利珠單抗、特瑞普利單抗）。

1.1 二線免疫治療 目前國內外上述幾種PD-1/PDL1抑制劑均顯示mUC二線免疫單藥治療后ORR明顯高于化療，且明顯延長患者生存期。

Study 1108研究是I藥用于經鉑類治療失敗后mUC患者的Ⅰ/Ⅱ期研究，結果顯示ORR為17.8%，中位OS為18.2個月[6]。IMvigor 210（隊列2）是一項探索T藥二線治療mUC的Ⅱ期研究，結果顯示PD-L1陰性（IC0）患者的ORR為8%，中位OS為6.5個月，其中PD-L1中高表達（IC2/3）患者的ORR為26%，中位OS為11.4個月[7]。KEYNOTE-045臨床試驗對K藥進行研究，結果顯示266例入組患者ORR為21.1%，其中PD-L1陽性組ORR為20.3%[8]。Check-Mate 275臨床試驗對O藥進行研究，結果顯示270例入組患者ORR為20.7%，其中PD-L1陽性組ORR為25.8%[9]。JAVELIN臨床試驗對B藥進行研究，結果顯示249例入組患者ORR為17%，其中PD-L1陽性組ORR為24%[10]。在以往二線全身化療中，ORR普遍為12%左右。基于以上結果，FDA加速批準了以上5種藥物用于mUC的二線治療。但上市后的Ⅲ期DANUBE驗證性試驗顯示I藥+Tremelimumab未能延長初治的mUC患者生存期[11]。因此，2021年2月23日阿斯利康與FDA協商宣布自愿撤回I藥二線治療mUC的適應證。2017年，T藥的兩項驗證性試驗IMvigor 211（二線）和 IMvigor 130（一線）相繼宣告失敗。IMvigor 211研究顯示，在PD-L1高表達（IC2/3）患者中，相較于化療，T藥未能改善mUC患者的OS[12]。2021年3月8日，羅氏公司與FDA協商宣布撤回T藥二線治療mUC的適應證。因此，目前國外只有O藥、K藥和B藥具有二線治療mUC的適應證。關于替雷利珠單抗的BGB-A317-204臨床試驗顯示，113例PD-L1高表達患者ORR為23.1%[13]。關于特瑞普利單抗的POLARIS-03臨床試驗顯示，151例入組患者ORR為25.8%，其中PD-L1陽性組ORR高達41.7%[14]。以上幾種單藥治療mUC的中位OS最低為T藥（7.9個月），最高為特瑞普利單抗（14.4個月），傳統二線化療的中位OS在7個月左右。基于臨床試驗結果，替雷利珠單抗、特瑞普利單抗分別于2020、2021年在國內獲批用于既往接受系統治療失敗或不可耐受的mUC患者。目前，免疫單藥治療已成為mUC的標準二線治療方案。

雖然mUC二線免疫治療明顯延長了患者OS，且成為mUC的標準二線治療方案，但目前免疫單藥治療的ORR有限，因此目前還在進行mUC二線免疫聯合治療的臨床試驗。2020年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology,ASCO）會議報道了T藥聯合卡博替尼二線治療mUC的COSMIC-021臨床試驗結果，30例入組患者ORR為27%，中位無進展生存期（progress free survival,PFS）為5.4個月，中位OS未達到，3級及以上的治療相關不良反應發生率為57%[15]。由于K藥安全性相對較好，故其與多種藥物進行了二線免疫聯合治療的臨床試驗。其中K藥與雷莫蘆單抗二線聯合治療24例患者的ORR為13%，中位PFS為1.9個月，中位OS為6.4個月，3級及以上的治療相關不良反應發生率為25%[16]。2019年ASCO會議報道了K藥聯合成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor,FGFR）3靶向抗體Vofatamab的臨床試驗，結果顯示38例患者的ORR為36%，3級及以上的治療相關不良反應發生率為27.8%[17]。2020年ASCO會議報道K藥聯合白蛋白紫杉醇的PEANUT臨床試驗，結果顯示65例患者ORR為47.7%，明顯優于免疫單藥；3級及以上的治療相關不良反應發生率為30.7%[18]。2018年ASCO會議報道了一項小規模的非安慰劑對照研究[19]，比較了K藥聯合多西他賽（9例）與K藥聯合吉西他濱（11例）在二線治療mUC中的效果，初步結果顯示整體患者的ORR為45%，中位PFS為7個月，3級及以上的治療相關不良反應發生率＞40%；其中聯合多西他賽組中位PFS為13個月，聯合吉西他濱組為5.9個月。以上二線免疫聯合治療的初步結果提示免疫聯合治療有望成為未來的二線治療趨勢，將進一步提高患者生存獲益。

1.2 一線免疫治療 目前mUC一線治療主要方案仍為化療，但是部分患者存在不耐受化療的情況且大部分患者約在9個月內出現疾病進展。2017年4月，FDA批準T藥上市，用于治療不適合進行含鉑類化療的mUC一線治療。該批準基于單組無對照Ⅱ期T藥的IMivgor 210研究結果[7]。該研究隊列納入119例初治但不適合鉑類方案化療的mUC患者進行T藥的單藥治療，結果顯示整體患者的ORR為23%，中位OS為15.9個月；而既往一線化療的中位OS為9.8～15個月。另外一項關于Ⅱ期K藥的KEYNOTE-052研究納入370例患者，其中聯合陽性分數（combined positive score,CPS）≥10%的患者中位OS高達18.5個月，遠高于CPS＜10%患者的9.7個月[20]。基于以上兩項研究結果，K藥、T藥被FDA加速批準用于不耐受鉑類藥物化療的mUC一線治療[21]。雖然T藥、K藥在隨后一線免疫聯合化療治療mUC的Ⅲ期臨床研究中失利（IMvigor 130研究[22]、KEYNOTE-361研究[23]），但FDA通過腫瘤藥物咨詢委員會三日會議仍決定支持保留T藥、K藥加速批準適應證，主要基于T藥超長的緩解持續時間（duration of remission,DOR；IMvigor 210研究顯示中位DOR為59.1個月）以及不能耐受鉑類藥物患者一線治療的藥物缺乏。

此外，免疫聯合化療成為近年來一線治療mUC臨床研究的新方向，主要包括IMvigor 130、KEYNOTE-361、DANUBE、CheckMate-901等4項大型臨床Ⅲ期研究。IMvigor 130研究是一項T藥聯合化療用于局部晚期或mUC一線治療的隨機、對照、多中心的Ⅲ期臨床研究，包括T藥聯合吉西他濱+鉑類化療、T藥單藥、吉西他濱+鉑類化療。2019年歐洲腫瘤內科學會（European Society of Medical Oncology,ESMO）會議上報道IMvigor 130研究結果達到主要終點，結果顯示化療聯合T藥組與聯合安慰劑組中位PFS分別為8.2、6.3個月，差異有統計學意義（P＜0.05）；初次中期分析兩組中位OS分別為 16.0、13.4個月，差異有統計學意義（P＜0.05）；化療聯合T藥組耐受性良好，其安全性與T藥單藥一致[24]。該研究初步結果顯示，化療聯合T藥可作為未經治療的mUC患者新的治療方案。2021年美國癌癥研究協會報道了IMvigor 130研究的探索性亞組分析結果，初步分析顯示T藥單藥對比于安慰劑+化療（鉑類+吉西他濱）用于PD-L1表達≥5%（IC2/3，VENTANA SP142免疫組化方法）初治晚期尿路上皮癌或mUC時，OS有改善趨勢[22]。此外，美國癌癥研究協會還報道了T藥單藥對比于吉西他濱+鉑類化療的二次中期OS分析結果，包括不適合順鉑治療的患者，截至2020年6月14日，中位隨訪時間為13.3個月；探索性亞組分析顯示，與吉西他濱+鉑類化療相比，T藥單藥PD-L1 IC2/3患者中位OS更優（27.5個月比16.7個月，HR=0.67）。在不適合順鉑治療的PD-L1 IC2/3患者中，與吉西他濱+鉑類化療相比，T藥單藥組OS更優（18.6個月比10個月，HR=0.6）。在意向治療（intention to treat，ITT）患者中，吉西他濱+鉑類化療較T藥單藥的ORR更高（44.1%比23.4%），而中位DOR更短（8.1個月比29.6個月）。OS結果更新的探索性分析顯示，T藥一線治療可以為PD-L1 IC2/3和順鉑不耐受的mUC患者帶來生存獲益。T藥聯合吉西他濱+鉑類化療與吉西他濱+鉑類化療的探索性亞組分析顯示，與安慰劑+化療相比，T藥+化療可顯著改善mUC患者的PFS，并在一定程度改善患者OS（首次中期分析顯示未達到顯著性差異）。同時還報道了T藥聯合吉西他濱+鉑類化療對比吉西他濱+鉑類化療的二次中期OS結果，截至2020年6月14日，中位隨訪時間為13.3個月；在ITT患者中，T藥聯合吉西他濱+鉑類化療、吉西他濱+鉑類化療患者的中位OS分別為16.1、13.4個月（HR=0.84，P=0.026，未達到預設顯著性差異臨界值P=0.014）；在既往接受順鉑的患者中，兩者中位OS分別為21.6、14.6個月；在既往接受卡鉑的患者中，兩者中位OS分別為14.3、13個月；T藥聯合吉西他濱+鉑類化療、吉西他濱+鉑類化療的ORR分別為48%、45%，后續分別有7%、24%的患者接受研究計劃外的免疫治療方案。后更新結果與既往研究一致，T藥+化療較安慰劑+化療并未能顯著改善患者OS。

KEYNOTE-361是一項涉及1 010例患者的隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估K藥單藥、K藥+化療較標準化療用于一線治療mUC患者的療效和安全性[23]。將入組患者隨機分為3組：K藥單藥組、K藥聯合化療組、單獨化療組；化療方案采用吉西他濱+順鉑、卡鉑；研究主要終點為OS、PFS，次要終點包括應答持續時間、疾病控制率（disease control rate,DCR）、總應答率和安全性；收集數據截至2020年4月29日，中位隨訪時間31.7個月。該研究結果顯示，K藥+化療組較單獨化療組PFS（8.3個月比7.1個月）和OS（17.0個月比14.3個月）均有改善，但未到達主要終點；最終分析顯示，與單獨化療組比較，K藥聯合化療組雖然OS、PFS均有改善，但未達到預先設定的統計學差異。2021年ASCO泌尿腫瘤研討會上公布K藥單藥組對比單獨化療組的療效數據，結果顯示K藥（307例）相較于化療（352例），18個月持續緩解率更優（52.0%比24.6%），ORR更低（27.6%比41.8%）；兩組中位OS（14.6個月比12.3個月，HR=0.83）、18個月總體生存率（42.0%比39.8%）比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）[25]。綜上，K藥+化療較單純化療并未能顯著改善患者OS和PFS。

2020年3月，阿斯利康對外公布了DANUBE臨床試驗結果[11]。DANUBE研究是一項全球隨機、開放標簽、多中心的Ⅲ期試驗，I藥與CTLA-4抑制劑Tremelimumab雙免疫聯合療法在符合和不符合順鉑化療條件的不可切除性、Ⅳ期尿路上皮癌患者中展開，結果顯示在腫瘤細胞和（或）腫瘤浸潤免疫細胞PD-L1高表達（≥25%）的患者中，與標準化療相比，I藥單藥未能改善OS；而且無論PD-L1表達水平如何，與標準化療相比，I藥與Tremelimumab的雙免疫聯合療法也未能改善OS。因此，該研究未能達到主要終點。CheckMate-901研究將O藥與伊匹木單抗聯合或與化療（吉西他濱+順鉑/卡鉑）聯合治療，并與標準化療進行比較，其與DANUBE的雙免疫聯合療法類似，目前尚無數據公布。由此可見，包括多種免疫藥物在內的大型臨床研究尚未能達到研究終點，對比標準化療無明顯獲益。

除免疫聯合化療外，目前還在進行免疫聯合ADC治療mUC。2019年ESMO報道了一種ADC——Enfortumab Vedotin聯合K藥用于無法耐受順鉑的mUC患者一線治療的初步研究數據（EV-103）[26]。該研究入組了45例受試者，ORR達到71%，其中完全緩解（complete remission,CR）率為 13%，部分緩解（partial remission，PR）率為58%，第1次評估療效時91%的患者出現了疾病緩解，其作用高效、迅速，且與PD-1表達無關、安全可靠，療效明顯高于目前的一線治療和IMvigor 130研究結果（ORR為47%）。Enfortumab Vedotin（商品名：Padcev）已經于2019年12月獲得FDA加速批準用于曾接受PD-1或PD-L1抑制劑治療和含鉑輔助化療或新輔助治療的mUC患者。

1.3 mUC一線化療后免疫維持治療 對于能夠耐受鉑類藥物的mUC患者，一線治療目前仍以化療為主，中位PFS為6～9個月，大多數接受一線標準含鉑化療方案患者最終都會出現進展，而提前應用免疫單藥進行免疫維持治療，可延緩復發與改善OS。

JAVELIN Bladder 100研究針對4～6個周期一線含鉑化療后CR/PR/疾病穩定（stable disease,SD）的患者，共納入700例不可手術的初治局部晚期尿路上皮癌或mUC患者，接受鉑類為基礎的誘導化療后未出現疾病進展，按1∶1比例隨機分配至兩組：B藥聯合最佳支持治療（best supportive care,BSC）組、單獨BSC組[27]。結果顯示B藥+BSC一線維持治療組相比于BSC單獨治療組可顯著延長全部患者的OS，中位OS分別為21.4、14.3個月（HR=0.69）；這種統計學差異在PDL1陽性亞組患者中同樣有所體現，中位OS在B藥+BSC組未達到，BSC組為17.1個月（HR=0.56）；在其他所有預先設定的亞組中均能看到B藥+BSC組OS明顯改善。在PFS方面，整體患者中位PFS分別為3.7、2.0個月；在PD-L1陽性組中分別達到5.7、2.0個月；可見，B藥+BSC一線維持治療相比于單獨BSC治療，可明顯改善患者的PFS。基于此，FDA批準B藥用于mUC一線后維持治療，且已成為美國國立綜合癌癥網絡指南對于一線鉑類治療后至少SD患者的首選治療維持方案。

2019年的一項隨機雙盲Ⅱ期臨床研究——HCRN GU14-182比較了K藥與安慰劑對照用于mUC化療后獲得SD或疾病緩解后的維持治療效果[28]。該研究入組107例患者，按1∶1比例隨機分組至K藥組、安慰劑組，在主要研究終點方面，K藥維持治療組較安慰劑組能明顯延長PFS（5.4個月比3.0個月）；在次要終點方面，ORR分別為23%和10%，中位OS比較差異無統計學意義（22個月比18.7個月，P＞0.05）。mUC患者在一線接受含鉑化療后給予K藥維持治療可能進一步強化一線化療反應，延長患者的PFS。

含鉑化療依然是一線標準療法，而對一線含鉑化療后疾病未進展的尿路上皮癌患者用B藥免疫維持治療填補了鉑類化療和二線治療之間的治療中斷期，并取得了OS的顯著獲益，這是一線治療領域的重大突破。JAVELIN Bladder 100研究結果表明，B藥聯合BSC一線維持治療晚期尿路上皮癌患者可顯著改善OS和PFS，因B藥尚未在國內上市，故2021年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南作為Ⅱ級推薦；而K藥只有PFS數據且尚未在國內獲得mUC治療適應證，故2021年CSCO指南作為Ⅲ級推薦[29]。

2 ADC

近年來通過單克隆抗體耦合毒性藥物或放射性核苷酸所開發的ADC也逐漸走入mUC治療領域。ADC既具備單克隆抗體的靶向藥物運載能力，同時改善了藥效，降低了毒副反應。當ADC中的抗體與表達腫瘤抗原的靶細胞結合、整個ADC被腫瘤細胞內吞后，小分子細胞毒素組分將以高效活性形式被足量釋放，從而完成對腫瘤細胞的殺傷。其中，Enfortumab Vedotin是第一個FDA獲批的ADC，它主要依靠Nectin-4作為單克隆抗體靶點，微管合成抑制劑MMAE作為耦合藥物。在EV-103研究中，Enfortumab Vedotin與K藥聯合用藥在尿路上皮癌中取得了顯著的減瘤效果。值得注意的是，這種臨床獲益似乎與PD-L1表達高低無明顯聯系。這提示ADC可能作為免疫檢查點抑制劑的聯合用藥，在增強療效的同時規避免疫檢查點抑制劑療效受制于PD-L1表達的問題。國外開展的Enfortumab Vedotin二三線用于Nectin-4高表達mUC患者的臨床研究已經取得成功，目前已成為三線治療的標準方案。

EV-201是一項全球、開放標簽Ⅱ期臨床研究，Enfortumab Vedotin單藥治療接受過PD-1/PD-L1抑制劑、不適合順鉑且未接受鉑類治療的局部晚期mUC患者，其中隊列1（先前接受過含鉑化療或PD-1/PD-L1治療患者128例）研究結果顯示，ORR為44%，CR為12%，PR為32%，中位DOR為7.6個月，分別達到了主要終點和次要終點[30]。2019年12月18日，該藥獲FDA加速批準，用于先前接受過PD-1或PD-L1抑制劑和含鉑化療方案治療的局部晚期或mUC成年患者。2020年ESMO公布EV-201隊列1最新研究結果顯示，中位隨訪時間為22.3個月，中位OS為12.4個月，12個月總體生存率為50.4%，18個月總體生存率為34.2%[31]。2021年ASCO泌尿腫瘤研討會上報道了EV-201隊列2（先前接受過PD-1/PD-L1治療、不耐受順鉑且未接受鉑類治療患者89例）研究結果[32]，主要研究終點為ORR。療效評估中，隊列2確認的ORR為52%（20%的患者達到CR），中位PFS為5.8個月，中位OS為14.7個月。對于PD-1/PD-L1抑制劑進展后的mUC患者，Enfortumab Vedotin可作為潛在的非鉑類候選藥物之一。

2021年ASCO泌尿腫瘤研討會上報道了EV-301研究：Enfortumab Vedotin對比化療方案治療含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療后mUC的全球、開放標簽、Ⅲ期研究[33]。將患者隨機分配至Enfortumab Vedotin組（134例）和化療組（167例），由研究者選擇多西他賽、紫杉醇或長春氟寧，主要研究終點為OS。Enfortumab Vedotin組相較于化療組，中位OS明顯延長（12.9個月比9個月，HR=0.70，P=0.001），中位 PFS明顯延長（5.6個月比 3.7 個月，HR=0.62，P=0.000），ORR（40.6%比 17.9%）和DCR（71.9%比53.4%）均顯著提高（均P＜0.01）。在經治的mUC患者中，與標準化療相比，Enfortumab Vedotin是首個表現出OS獲益的ADC。

2021年4月13日，FDA加速批準靶向Trop-2的ADC——Sacituzumab Govitecan用于先前接受過含鉑化療以及PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期尿路上皮癌或mUC患者。Sacituzumab Govitecan是一種將靶向Trop-2的抗體與化療藥物伊利替康的活性代謝物SN-38連接構成的ADC。該批準主要基于TROPHY-U-01研究數據，這是一項全球、開放標簽、多隊列的Ⅱ期研究，旨在評估Sacituzumab Govitecan單藥用于鉑類化療或免疫治療失敗的局部晚期尿路上皮癌或mUC患者中的療效和安全性。該研究納入了112例受試者，主要研究終點是ORR，次要終點包括DOR、PFS和OS。最新公布的數據顯示，使用Sacituzumab Govitecan的患者中位PFS為5.4個月，中位OS為10.5個月，ORR為27.7%，其中CR率為5.4%，PR率為22.3%，中位DOR為7.2個月[34]。此外，一項Ⅲ期驗證性試驗TROPiCs-04計劃招募482例局部晚期尿路上皮癌或mUC患者，這些患者在接受鉑類化療或免疫治療后發生進展[35]。Sacituzumab Govitecan的最終獲批將取決于TROPiCS-04試驗的臨床研究成果。

此外，國內HER2 ADC RC-48用于尿路上皮癌的臨床試驗目前正在進行中，緯迪西妥單抗（RC48）是一種抗HER2的ADC，一項將其用于既往常規治療失敗的HER2陽性表達的mUC患者的Ⅱ期臨床研究結果已在2019年ASCO會議上公布[36]：43例二線及多線mUC受試者中，ORR高達51.2%，DCR高達90.7%，中位PFS為6.9個月，中位OS為13.9個月。以上試驗結果顯示，ADC有望在mUC治療中發揮更大的作用。

3 靶向治療藥物

作為首個靶向FGFR靶點的尿路上皮癌藥物，厄達替尼的獲批是基于BLC2001研究[37]。這是一項多中心、開放標簽、單組無對照研究，該研究納入了99例患者，這些患者經評估療效，在至少1次化療之前或之后發生了進展，且至少有1個以下的基因改變：FGFR3基因突變或FGFR基因融合。結果顯示接受厄達替尼靶向治療后ORR為40%，FGFR基因突變患者對免疫治療反應率較無突變者低（22例患者僅1例對免疫治療有反應），但其中有13例患者在免疫治療失敗后對厄達替尼有反應，ORR為59%；中位PFS為5.5個月，中位OS為11.3個月。2020年ESMO公布了亞組分析數據，結果顯示先前未接受過治療、化療、免疫治療的患者OS相對較長。

4 小結

隨著免疫治療時代的全面到來，mUC治療進入快速發展階段。目前，新的免疫治療藥物、免疫聯合療法不斷問世，新的靶向治療藥物和ADC也層出不窮，mUC的治療有望走出近幾十年來駐足不前的困境。但同時也應看到，雖然新藥在臨床研究中顯示出較高的ORR，但因樣本量相對較小，其實際療效還需要在臨床實踐中進一步驗證。未來各種聯合治療方案需要進一步深入研究，以進一步提高患者的生存獲益。