系統性紅斑狼瘡伴抑郁的共病機制及治療關系研究進展

李婷 陶明

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）是一種累及多臟器、多系統的自身免疫性疾病。Persson等[1]早在20世紀就提出SLE患者比其他疾病導致的皮膚、關節、腎臟等病變患者，更易對日常生活中的應激性事件作出反應。最近一項Meta分析顯示SLE患者中抑郁患病率達35.0%[2]。SLE伴抑郁的相關癥狀主要有睡眠障礙、易疲倦、無助感、興趣喪失、易激惹等[3]；病因尚不明確，目前主要認為與社會心理因素（低發病年齡、經濟壓力大、外在形象改變、受教育程度低、社會家庭關系差等）和疾病本身特征（如病程長、病情反復、激素用量大、軀體癥狀等）有關。關于疾病活動性與抑郁發生的關系目前存在爭議。霍月紅等[3]和Knight等[4]認為抑郁與疾病活動度增加相關，但Huang等[5]卻得出相反的結論，這可能是由于受到橫斷面研究的限制且未考慮混雜因素影響導致的。另有研究表明，遺傳基因、抗核糖體P蛋白抗體、大腦區域灌注不足、補體系統的激活、自身抗體介導的神經毒性等與SLE伴抑郁的發生相關[6-7]，這對于探索SLE患者抑郁預防與治療的新方法具有重要意義。SLE可以促進抑郁的發生，抑郁也同樣會增加SLE發生的風險。Roberts等[8]通過多年隨訪發現，有抑郁癥病史的婦女患SLE的風險明顯增加。Alsowaida等[9]發現合并抑郁會降低服藥依從性，由此導致SLE病情加重。因此，本文從SLE伴抑郁的共病機制及兩者治療的互相影響等方面作一綜述，為臨床診治提供參考。

1 SLE伴抑郁的共病機制

SLE伴抑郁的共病機制主要與5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）、糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor,GR）、腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）、炎癥及免疫機制有關。

1.1 5-HT 抑郁癥與神經遞質存在密切聯系，其中抑郁癥患者5-HT水平明顯下降。研究發現，SLE患者存在5-HT 1A受體基因啟動子區低甲基化，導致受體過度表達、5-HT水平升高[10]。5-HT作為一種炎性介質，可以促進毛細血管擴張，增加血管通透性，可能是SLE發病機制之一。

1.2 GR 抑郁癥患者長期處于應激狀態，下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal axis，HPA）軸功能亢進，糖皮質激素（glucocorticoid,GC）水平持續升高[11]。這是抑郁癥典型的病理生理改變，GR在抑制HPA軸過度激活的過程中起重要調節作用[12]。抑郁癥患者存在GR水平下調，導致GC無法完成由GR介導的HPA軸負反饋調節，又進一步增加了GC分泌，形成惡性循環[13]。GC在GR的介導下，可以使淋巴細胞中CD4+/CD8+下降，B細胞抗體減少，使基因的轉錄受到抑制，淋巴細胞活性下降，細胞因子釋放減少，抑制機體免疫反應的發生。如果GR表達水平降低，抗原刺激后免疫亢進，就會導致自身免疫性疾病的發生。目前GC治療是SLE的主要治療方法，但一些患者對大劑量GC治療反應很差，甚至無反應，稱為GC抵抗。關艷春等[14]證實SLE患者GR的α信使RNA低表達，且與GC抵抗密切相關。由此可知，SLE和抑郁癥患者都存在GR水平的下調，其中GC抵抗與GR低表達密切相關。

1.3 BDNF BDNF是一種屬于神經營養蛋白家族的蛋白質，在調節信使RNA的轉錄和轉運、促進神經元生長和分化中具有重要作用。抑郁癥的發生與海馬及前額皮質中低水平的BDNF有關，其病理生理機制主要是神經可塑性的損傷。BDNF與多種神經精神疾病的發病機制有關，但涉及SLE的研究很少，少量研究報道了BDNF參與SLE的發病機制。Tian等[15]研究證實SLE患者血清BDNF水平較健康對照組明顯下降，且有狼瘡性腎炎、神經精神癥狀的SLE患者BDNF水平存在更顯著的降低，活動性比非活動性SLE患者的BDNF水平明顯降低。Tamashiro等[16]觀察到SLE患者血清BDNF水平升高，且隨著SLE活動的控制、精神癥狀的改善而增加。Zheng等[17]對208例SLE患者進行研究發現，穩定期SLE患者血清BDNF水平明顯高于健康對照組。針對上述研究結果的差異，田百玲等[18]觀察到血清標本在解凍過后再次測量BDNF水平會發現明顯降低，所以推測BDNF的穩定性較差。因此隨著樣本的長期保存，BDNF蛋白極有可能發生降解，導致健康對照組血清BDNF水平偏低。田百玲等也認同SLE患者血清BDNF水平低于健康對照組的觀點。因此，筆者認為SLE和抑郁患者BDNF水平均明顯下降。

1.4 炎癥及免疫機制 抑郁癥患者GC升高，進而抑制炎癥所需的細胞因子產生，以免疫抑制的方式作用于免疫細胞。然而，在抑郁發作的情況下，免疫抑制作用不足以減少與抑郁相關的炎癥反應，這可能是由于免疫細胞類固醇抗性減弱或下丘腦對這些細胞分泌的促炎細胞因子敏感性閾值降低[19]。抑郁癥患者血清中促炎性細胞因子水平升高，主要是IL-1、IL-6、IFN-γ和TNF-α。炎癥反應會影響神經系統、免疫系統和內分泌系統，改變情緒調節相關大腦區域的功能和結構，直接或間接誘發抑郁癥狀[20]。

SLE患者免疫功能亢進導致自身抗體過量產生，進而引起免疫復合物沉積及炎癥細胞因子釋放。炎癥細胞因子主要由免疫細胞產生，在體內釋放后又可以反過來作用于各種免疫細胞。目前研究認為SLE主要是由Th2細胞介導的疾病。SLE患者Th2型細胞因子IL-6、IL-13水平明顯升高，且升高程度與SLE疾病活動度相關。除Th2細胞介導的細胞因子水平變化外，SLE患者還存在Th1誘導產生的細胞因子水平升高，包括 IL-12、TNF-α、IFN-γ。綜上所述，SLE 和抑郁患者均存在炎癥細胞因子水平升高和免疫功能失衡。

2 抑郁癥治療對SLE的影響

2.1 心理治療 研究表明，超過一半的SLE患者服藥依從性較差，約33%的患者在服藥5年后中止治療，而不依從的主要因素是抑郁[21]。SLE伴抑郁患者接受抗抑郁藥治療僅7%，說明患者對抑郁癥的認識不足。因此，加強心理社會干預、指導應對方式、調節健康情緒等有利于提高患者依從性，促進其身心康復。目前臨床常見的心理治療有認知行為療法、人際心理治療、家庭治療等。研究發現，認知行為療法能在改善焦慮、抑郁的同時，緩解患者疲勞、疼痛等軀體癥狀[22]。其他心理治療方法如支持性心理治療、正念減壓療法、簡明團體心理治療等也能改善患者抑郁癥狀，減輕SLE癥狀[23-24]。然而，也有學者認為心理干預并不能降低疾病活動度[25]。筆者認為心理治療是治療SLE伴抑郁的重要輔助選擇，相較于藥物治療更能被患者所接受。

2.2 藥物治療 抗抑郁藥如選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI）、5-HT 及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors,SNRI）等均通過增加突觸間隙5-HT水平來改善抑郁癥狀。5-HT水平升高是SLE疾病的機制之一，因此對SLE伴抑郁患者進行抗抑郁治療可能通過增加5-HT水平而加重SLE病情，但事實上抗抑郁藥可以通過其他機制改善SLE癥狀。Boulle等[26]通過對GR-i小鼠（一種缺少GR誘導HPA軸負反饋調節的轉基因小鼠模型）使用新型抗抑郁藥阿戈美拉汀，發現能逆轉GR-i小鼠海馬細胞增殖缺陷，某些信使RNA可塑性標記發生改變，神經可塑性增強且有利于海馬功能恢復正常。SLE和GC抵抗患者與抑郁癥患者一樣，均存在GR水平下調，而抗抑郁藥可以上調GR水平，不僅有利于改善抑郁癥狀，也可能起到緩解SLE病情、改善GC抵抗的作用。此外，抗抑郁藥物干預后，患者海馬及前額皮質中BDNF水平明顯回升。有文獻報道重性抑郁患者抑郁癥狀嚴重程度與血清BDNF水平呈正相關，經抗抑郁藥治療后血清BDNF水平明顯升高[27]。抗抑郁藥還能通過抗炎及免疫抑制作用改善SLE病情。動物實驗證實，SSRI和三環類抗抑郁藥能減輕類風濕性關節炎、炎癥性腸病的臨床癥狀，縮短小鼠自身免疫性腦脊髓炎、大鼠類風濕性關節炎的病程[28]；氟西汀、文拉法辛和莫洛貝胺可抑制小鼠體液免疫和細胞免疫，并減少巨噬細胞促炎介質的釋放和抗原呈遞標記的表達[29]。此外，一些抗抑郁藥也用作輔助鎮痛劑，可能改善SLE的一些軀體癥狀（如疼痛等），但需要進一步研究證實。

研究表明，一些中藥（如烏靈膠囊等）也能提高補體、去甲腎上腺素和5-HT水平，降低IL水平，減輕SLE疾病活動度[30]。

2.3 物理治療 研究表明，單次無抽搐電休克治療會使患者產生急性炎癥反應，出現細胞因子水平升高，進而誘導免疫反應；但伴隨著治療次數的增加，細胞因子水平會逐漸正常化，進而糾正免疫失衡，這對SLE的轉歸可能有益[31]。卒中后抑郁患者經低頻重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS）聯合藥物治療后，情緒障礙得到明顯改善，同時免疫功能得到調節，全身炎癥反應降低[32]。目前針對SLE伴抑郁患者rTMS治療研究較少，關于rTMS治療能否改善免疫功能從而改善SLE癥狀有待進一步研究明確。

2.4 運動療法 體育鍛煉可以通過影響促炎性細胞因子釋放來促進神經傳遞通路的改變，從而改善抑郁癥狀。一項Meta分析結果顯示，SLE患者經治療性鍛煉后疲勞、抑郁等得到明顯改善[33]。Perandini等[34]研究發現有氧運動能減輕SLE患者的炎癥反應，起到免疫調節的作用。

3 SLE治療對抑郁的影響

3.1 激素治療 激素是治療SLE最常用的方式，因疾病的特殊性，需要長期反復甚至高劑量使用，但激素相關精神神經副反應并不少見。有研究指出，短期激素治療導致抑郁癥發生率為10%，而長期治療最終有50%的患者被診斷為抑郁障礙[35]。激素引起抑郁的機制可能與HPA軸功能失衡有關。

3.2 免疫抑制劑治療 免疫抑制劑也是治療SLE的常用藥物。針對抑郁的免疫失調機制，一些免疫抑制劑也逐漸被證實具有抗抑郁作用。研究表明，免疫抑制劑雷帕霉素能起到類似于抗抑郁藥的作用，有助于緩解抑郁癥狀[36]；烏司奴單抗可改善銀屑病患者焦慮、抑郁癥狀[37]。

3.3 非甾體抗炎藥治療 SLE治療中也會用到非甾體抗炎藥，其能抑制COX途徑，抑制前列腺素E2合成，降低炎癥細胞因子水平，調節HPA軸的失調，進而產生抗抑郁作用[38]。

4 小結

SLE與抑郁存在共同的發病機制，如GR、BDNF水平下調，免疫功能紊亂等。目前臨床醫生和患者對SLE伴抑郁的精神癥狀不夠重視，臨床上接受治療者往往較少。在治療方面，心理、藥物、物理及運動療法均能在改善抑郁的同時緩解SLE癥狀，其中抗抑郁藥物治療可能對激素抵抗的SLE患者有所幫助；但激素治療SLE不可避免會加重抑郁的發生，研究新的替代療法可能減少或避免激素的使用；免疫抑制劑和非甾體抗炎藥治療對SLE和抑郁的轉歸都有益處，可能作為SLE伴抑郁的推薦治療方案。