他克莫司血藥濃度的影響因素研究進展

吳 凡，李 特

(云南省阜外心血管病醫院藥劑科，昆明 650000)

他克莫司(tacrolimus，TAC)作為CYP3A4和藥物轉運體P糖蛋白的代謝底物，通過鈣調磷酸酶發揮免疫抑制作用，是目前臨床常用于自身免疫性疾病、實體器官移植抗排異反應的一線治療藥物[1]。他克莫司在臨床應用過程中治療窗窄，受基因多態性影響大，個體差異大，可與多種藥物發生藥效學或藥動學的相互作用，臨床應用時需重點監測血藥濃度，并根據患者具體情況調整他克莫司用量，監護用藥安全。目前關于他克莫司血藥濃度各方面影響因素的研究多為回顧性研究、Meta分析等。本文通過查閱、總結近年來國內外相關文獻結果，探討他克莫司血藥濃度的影響因素，為臨床合理分析他克莫司血藥濃度變化原因提供參考。

1 生理因素

1.1 年齡

研究發現[2-3]，年齡因素對他克莫司血藥濃度的影響顯著。給予相同劑量的他克莫司，兒童檢出血藥濃度低于成人，且隨著患兒年齡增大，達到目標血藥濃度所需的給藥劑量逐漸減少，學齡前期標準化血藥濃度低于學齡期。相同目標血藥濃度水平時，兒童他克莫司用量通常為成人劑量的1.5～2倍。從代謝角度考慮，他克莫司主要通過細胞色素酶系代謝，兒童和青少年的肝藥酶表達水平高于成人，在1歲時達成人水平的120%[4]。肝藥酶的高水平表達能引起藥物代謝速率加快，低齡兒童血藥濃度較成人和大齡兒童偏低。在基礎條件允許的前提下，推薦臨床給予年齡較小的患者稍大劑量的他克莫司，可更快達到有效治療濃度。

1.2 性別

他克莫司治療腎病綜合征患者的相關數據回顧性分析顯示，女性應用他克莫司劑量標準化血藥濃度低于男性，女性所需給藥劑量高于男性，提示性別會影響他克莫司血藥濃度?？紤]與不同性別的生理差異相關，如女性細胞色素酶系表達高于男性[5]，這一生理特征可加快藥物在女性體內的代謝，導致相同劑量下女性的他克莫司血藥濃度低于男性。

1.3 病理生理指標

他克莫司在體循環中與血紅細胞結合率較高。朱麗麗等[6]研究發現，紅細胞比容低時，他克莫司血藥濃度升高。肝臟和腎臟是他克莫司的代謝器官。總膽紅素與他克莫司血藥濃度呈正相關，尿素氮、尿酸、谷草轉氨酶、總蛋白和白蛋白對他克莫司血藥濃度也有影響[6]。但也有研究發現[5]，紅細胞計數、紅細胞比容、血清白蛋白、肝腎功能等指標與他克莫司血藥濃度無顯著相關性。提示以上病理生理指標與他克莫司血藥濃度的相關性可能受基礎疾病的影響。其他病理生理指標與他克莫司血藥濃度的相關性有待進一步研究。

1.4 水腫

他克莫司的吸收部位主要位于胃腸道上部，受細胞色素P450酶系和P糖蛋白活性影響。胃腸道水腫患者CYP3A4酶活性低，口服他克莫司吸收不完全，因此給予水腫患者正常劑量他克莫司時通常有效血藥濃度偏低。P糖蛋白多存在于腸上皮細胞中，是一種ATP依賴的細胞膜轉運蛋白,可與細胞內藥物結合并將藥物泵出胞外。他克莫司作為脂溶性藥物在水腫患者組織內分布容積相對較小，在細胞外液中游離多，大量游離的他克莫司與P糖蛋白結合后被泵出胞外，清除率增高，臨床常表現為水腫患者他克莫司血藥濃度較正常人偏低[7]。

2 給藥劑量

他克莫司血藥濃度與給藥劑量存在直接關系。研究發現[8]，日服用劑量小于4 mg的患者首次監測血藥濃度時，約56.4%的患者初次測量值低于目標血藥濃度，9.1%的患者初次測量值高于目標血藥濃度。臨床應從小劑量開始給予他克莫司，以保證大部分患者逐漸達到目標血藥濃度且減少不良反應。

3 合并用藥

3.1 他克莫司與三唑類抗真菌藥

他克莫司通過阻斷鈣調磷酸酶抑制T細胞和B細胞激活，從而發揮免疫抑制作用。長期用藥易繼發侵襲性真菌感染，常用三唑類抗真菌藥，如氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑進行抗感染治療。CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4是三唑類抗真菌藥的主要代謝酶。研究發現[9]，三唑類抗真菌藥影響他克莫司代謝主要與CYP2C19基因多態性相關。

根據相關文獻報道[9]，建議伏立康唑、泊沙康唑與他克莫司聯合使用時，起始劑量減至原劑量的1/3。合用伊曲康唑的48 h內，他克莫司藥動學即發生變化。建議減少伊曲康唑1/2的劑量并監測血藥濃度、調整劑量?？诜颠驎r聯用他克莫司可導致他克莫司血藥濃度增至5倍；靜脈使用氟康唑時聯用他克莫司對他克莫司血藥濃度影響不大。建議口服氟康唑并聯用他克莫司時，密切監測他克莫司血藥濃度，減少藥物合用引起的腎毒性。

3.2 他克莫司與質子泵抑制劑

服用他克莫司易致胃腸道不良反應(如腹瀉、惡心，常見胃腸炎癥、穿孔、潰瘍、出血等)，合用質子泵抑制劑可減輕消化系統負擔，減少不良反應。常用質子泵抑制劑的主要代謝酶為CYP2C19和CYP3A4，通過影響酶活性影響他克莫司血藥濃度。

研究發現[10]，部分特異性患者聯用他克莫司與奧美拉唑、蘭索拉唑后，他克莫司血藥濃度升高的原因與CYP2C19、CYP3A5基因多態性相關，且慢代謝基因型患者他克莫司血藥濃度高于其他代謝基因型患者。雷貝拉唑代謝較少依賴肝藥酶，故多認為雷貝拉唑與他克莫司相互作用較小，對他克莫司血藥濃度影響不大，可與他克莫司聯用。但也存在CYP2C19和CYP3A5慢代謝基因型患者聯用他克莫司與雷貝拉唑時，他克莫司血藥濃度升高的報道[11]。泮托拉唑與他克莫司相互作用臨床數據有限，但均提示不會對他克莫司血藥濃度造成影響，缺少大樣本人群對代謝酶基因進行研究。

3.3 他克莫司與含五味子中藥制劑

五味子為木蘭科植物五味子的干燥成熟果實，具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心的功效，常見中成藥制劑有五酯膠囊、五味子片等。研究提示[12]，五酯膠囊聯用他克莫司時，測得他克莫司清除率是未聯用的73.6%。推測五味子制劑影響他克莫司清除率的原因如下：① 五味子活性成份五味子甲素可競爭性抑制CYP3A5酶結合位點，減少他克莫司的代謝。② 五味子活性成份五味子乙素通過抑制腸道上皮細胞的藥物轉運體P糖蛋白，抑制他克莫司外排，增加他克莫司吸收，降低他克莫司代謝速率，提高他克莫司生物利用度和血藥濃度[13-14]。目前臨床常合用他克莫司與五酯膠囊，用于減少他克莫司使用量，達到目標血藥濃度的同時為患者減輕經濟負擔。

3.4 他克莫司與糖皮質激素

臨床常用他克莫司與糖皮質激素治療難治性腎病綜合征、重癥紫癜性腎炎等，能減少蛋白尿，緩解疾病癥狀[15]。糖皮質激素是CYP3A酶誘導劑，能增強P糖蛋白活性，他克莫司作為CYP3A酶和P糖蛋白的代謝底物，兩種藥物合用時會使他克莫司血藥濃度降低。研究發現[8]，不同個體聯用糖皮質激素與他克莫司，血藥濃度波動較大，糖皮質激素劑量與達目標血藥濃度時所需他克莫司的劑量呈正相關，但他克莫司血藥濃度與治療效果無明顯相關性。盡管如此，仍推薦臨床在聯用他克莫司和糖皮質激素時進行血藥濃度監測，尤其是停用糖皮質激素可能導致他克莫司血藥濃度升高，監測他克莫司血藥濃度主要用于減少不良反應。

3.5 他克莫司與金水寶膠囊

金水寶膠囊為人工發酵冬蟲夏草菌粉制劑，包含肝糖、麥角甾醇等化學成份，富含氨基酸、維生素，臨床上用于治療慢性腎功能不全、免疫功能調節等，具有較好療效。魏傳梅等[12]研究百令膠囊和金水寶膠囊對他克莫司代謝的影響，發現百令膠囊對他克莫司代謝無影響，金水寶膠囊可提高他克莫司清除率1.2倍，影響其清除率的具體原因待后續開展研究。

3.6 他克莫司與其他藥物

周艷等[4]研究結果提示，他克莫司合用降壓藥中的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類、鈣通道阻滯劑類可使他克莫司血藥濃度升高，合用血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物對他克莫司血藥濃度影響不大。抗菌藥物對他克莫司血藥濃度也存在一定影響。左氧氟沙星可以使他克莫司的生物利用度增加25%[16]。大環內酯類如阿奇霉素、克拉霉素與他克莫司聯用后，他克莫司血藥濃度突然升高，停用大環內酯類抗生素后他克莫司血藥濃度降低，可能與藥物影響CYP酶代謝有關，但具體機制尚未明確[17]。

4 基因多態性

肝臟是他克莫司代謝的主要場所。研究表明[18]，肝藥酶CYP3A4和CYP3A5是他克莫司進行脫甲基代謝的主要肝藥酶。理論上，CYP3A4和CYP3A5的基因多態性能影響不同基因型人群他克莫司的代謝狀態。研究發現[19]，CYP3A5的基因多態性對他克莫司的代謝影響明確，而CYP3A4的基因多態性對他克莫司代謝的影響尚無明確結論。

4.1 CYP3A5基因多態性

CYP3A5是他克莫司在人體內代謝中最主要的肝藥酶，CYP3A5*3(rs776746)是目前公認的影響CYP3A5基因多態性的單核苷酸多態性位點，CYP3A5*3等位基因突變頻率在我國漢族人群中高達72.17%[6]。研究發現[20]，CYP3A5*3GG基因型患者只需CYP3A5*3AA、CYP3A5*3AG基因型患者一半的他克莫司用量即可達到目標血藥濃度。原因可能與CYP3A5(rs776746)位點單核苷酸多態性由A突變為G，RNA轉錄時提前出現終止密碼子，小分子RNA降解，翻譯出的蛋白片段不具功能，致使CYP3A5*3GG基因型患者不能正常表達酶活性的CYP3A5肝藥酶蛋白有關[18-20]。對特發性膜性腎病、終末期腎病、腎移植術后等使用他克莫司患者進行基因多態性研究[19]，發現CYP3A5*1/*1和CYP3A5*3/*1基因型患者他克莫司清除率是CYP3A5*3/*3基因型患者的1.86倍和1.57倍，攜帶CYP3A5*1/*1基因型和CYP3A5*3/*1基因型的患者需要增加1.5～2倍劑量的他克莫司才能達到與CYP3A5*3/*3基因型患者相同的目標血藥濃度。

4.2 CYP3A4基因多態性

對CYP3A4基因多態性研究較多的單核苷酸多態性位點是CYP3A4*22。研究發現[21]，CYP3A4*22攜帶者在達到目標血藥濃度時需要的劑量低于未攜帶者，但是CYP3A4*22在亞洲人群中突變率僅4.3%，普遍認為該位點的研究結果對亞洲人群參考價值不高。CYP3A4(rs2242480)是東亞人群中突變頻率較高的單核苷酸多態性位點，在我國漢族人群中突變率為22%～37%[22]。研究表明[23]，CYP3A4(rs2242480)*1G突變可以增強CYP3A4酶活性。杜雯雯等[24]研究發現，CYP3A4(rs2242480)*1/*1G和*1G/*1G基因型攜帶者達到目標血藥濃度時所需的給藥劑量高于未攜帶者。CYP3A4(rs28371759)和CYP3A4(rs4646437)也是他克莫司血藥濃度影響研究中涉及的可能與他克莫司血藥濃度變化有關的CYP3A4基因多態性位點，并未獲得一致性的研究成果。也有研究提示[23]，CYP3A4*18B和CYP3A4*1B基因多態性單獨對他克莫司血藥濃度沒有影響，推測是由于CYP3A5*3的連鎖不平衡引起，起作用的主要還是CYP3A5*3[22-24]。

4.3 CYP3A7基因多態性

研究發現[23]，CYP3A7(rs2257401)和CYP3A7(rs10211)對腎移植患者他克莫司藥動學存在一定影響，rs2257401C和rs10211G非攜帶者他克莫司血藥濃度大約是攜帶者的2倍，推測該變化與基因突變體導致CYP3A7的高表達有關。

4.4 MDR1基因多態性

P糖蛋白是由耐藥基因MDR1編碼表達的、影響藥物代謝的重要蛋白，人體各個器官均有表達，作用即與底物結合，將底物轉運至細胞膜外。他克莫司是P糖蛋白的代謝底物，其血藥濃度理論上會受到耐藥基因MDR1多樣性的影響。一項腎移植患者MDR1多基因型對他克莫司血藥濃度影響的研究提示[25]，雜合型MDR1C1236T他克莫司血藥濃度高于野生型44.4%，MDR1G2677TG/G型腎移植患者的他克莫司谷濃度/劑量值較攜帶MDR1G2677T等位基因的患者低。《藥物代謝和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)》中關于我國人群他克莫司推薦給藥劑量也是基于MDR1C1236T和MDR1G2677T計算[26]。關于MDR1C3435T基因多態性的研究提示[27]，肝移植患者術后1周TT型受者他克莫司谷濃度/劑量值高于CC型和CT型受者，隨著術后時間延長該變化逐漸消失。MDR1基因多態性對他克莫司血藥濃度影響不明確，可能與CYP3A5影響他克莫司代謝權重更大，MDR1基因多態性表現被掩蓋有關[28]。

4.5 POR*28基因多態性

研究顯示[29]，在腎移植術后，POR*28(rs1057868)等位基因攜帶者他克莫司谷濃度/劑量值低于未攜帶者。張晶晶[30]研究顯示，在CYP3A5表達者中，POR*28CC型攜帶者體內他克莫司暴露量比POR*28T突變者高1.53～1.64倍，提示POR*28基因多態性通過影響CYP3A酶活性影響他克莫司在體內的暴露量。

綜上所述，應用他克莫司時需要根據患者的年齡、性別、病理生理狀況、藥物聯用情況等給予個體化治療。臨床藥師尤其要關注患者在聯用他克莫司與三唑類抗真菌藥、大環內酯類抗生素、質子泵抑制劑、糖皮質激素、五味子制劑和金水寶膠囊等藥物后他克莫司血藥濃度的變化情況。條件允許的患者可以進行相關基因多態性的檢測，檢測結果為快代謝基因型患者可增加初始服用劑量，慢代謝基因型患者可減少初始服用劑量。采取個體化精準用藥，避免因藥物濃度不足達不到理想的治療效果，或因藥物濃度過高產生不良反應，使患者獲得最優的治療效果。