肺癌患者術后發生靜脈血栓栓塞癥的危險因素及防治

張源德亮 張力為 李德生 孫清超 伊力亞爾·夏合丁

新疆醫科大學第一附屬醫院胸外科，新疆烏魯木齊830011

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是腫瘤患者常見并發癥之一，其已成為腫瘤患者第二大死亡原因[1]。2018年國際癌癥研究機構報告，肺癌在發病、病死率上均位列首位[2]。外科手術目前是治療肺癌的首選方案[3]。隨著醫療技術的發展，術后感染等其他圍手術期并發癥的發生率明顯減少，但肺癌患者術后VTE的發生率卻逐漸增高[4]。有研究證實肺癌患者體內止血分子標志物與非肺癌患者之間存在差異，提示肺癌與VTE之間存在關聯[5]。VTE是一種常見疾病且易復發，通常伴隨著低生存率和高醫療費用的問題[6]。研究表明從2007年至2016年，我國患者因VTE住院治療的患者比例明顯提高[7]。VTE是肺癌患者術后常見的并發癥，肺癌并發VTE的患者預后相較于其他無VTE并發癥的患者普遍較差[8]。因此，肺癌患者合并VTE的預防及診療極為重要，本研究即從肺癌患者合并VTE的危險因素及現有防治措施等方面做一綜述。

1 肺癌發病危險因素

現在公認的肺癌危險因素包括吸煙、環境因素、其他呼吸系統疾病、內分泌激素影響及遺傳因素等[9]。吸煙是廣泛公認的肺癌獨立危險因素[10]，不同程度的吸煙史可見于絕大多數的肺癌患者。除了患者本身的吸煙史，二手煙暴露也被證明可導致肺癌發生風險增加[11]，但仍有25%的肺癌患者與吸煙無關[12]，這就表明仍有其他因素參與了肺癌的發生。而肺癌和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmoriary disease，COPD）作為全球發病率、病死率較高的疾病，COPD也是肺癌的獨立危險因素，尤其對鱗狀細胞癌有較高的致病風險[13]。環境因素包括職業暴露、城市環境污染等多方面因素[14]，其即可獨立發揮作用，也可與吸煙共同影響肺癌的發生[15]，目前內分泌系統對肺癌影響的研究更加注重于靶向治療方面，有研究證實雌激素在肺癌的發展中有促進作用[16]。隨著基因研究水平的發展，全基因組關聯研究報告了45個肺癌易感基因組，并就組織學亞型、吸煙狀況、性別等方面將遺傳風險基因組細分為更均勻的肺癌患者亞組[17]。

2 國內外對VTE的關注

隨著對預防肺癌患者VTE發生關注度的增高，國內外對于兩者關系的研究報道也越來越多[18-19]。2018年李輝等專家共同發表了《胸部惡性腫瘤圍術期靜脈血栓栓塞癥預防中國專家共識（2018版）》（簡稱《18版共識》）[20]，2020年上海肺科醫院胸外科ICU指出目前在臨床使用較多的Caprini量表及風險評估適用于胸外科術后患者，據此指導的藥物性抗凝能夠有效預防肺栓塞的發生，且不增加術后出血風險[21]。但仍有學者對腫瘤患者VTE是否需要進行預防性抗凝治療有所爭議[22]。所以我國今后不僅應規范使用抗凝藥以達到預防血栓發生的目的，還需要科研人員進一步對肺癌及其他腫瘤患者圍手術期VTE發生的預防及治療進行研究，爭取將治療益處最大化、風險最低化。目前國內對外科如何預防術后患者VTE發生的探討較少，而肺癌患者術后VTE的相關研究更少，因此針對肺癌患者術后VTE預防及診治的相關研究顯得尤為重要。

3 VTE的分類及診斷標準

國內外目前對VTE的分類基本達成一致，包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[23]。DVT 是因血液在深靜脈內不正常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病，好發于下肢，尤其多見于大手術或嚴重創傷后、長期臥床、肢體制動以及腫瘤患者[24]，且大手術后的患者更容易并發VTE[25]。PE是以各種栓子阻塞肺動脈及其分支為發病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包含肺血栓栓塞癥、羊水栓塞、空氣栓塞等，其中以肺血栓栓塞癥最為常見[26]。早期研究顯示大面積PE是肺切除術后的致命并發癥[27]，但隨著相關研究的增多、醫療水平的提高，PE已不再是過去所說的少見疾病[28]，但其仍然具有很高的致殘率和病死率[29]。

4 肺癌患者發生VTE的危險因素

肺癌患者并發VTE的機制極復雜，其危險因素可分為三類：患者相關性因素、腫瘤相關性因素、治療相關性因素[30]。實際上VTE是一種中老年性疾病，在青春期晚期之前較為少見[6]，且男性癌癥患者并發VTE的風險低于女性[31]。研究表明患有糖尿病、高血壓病、心力衰竭、置有中心靜脈導管、D-二聚體≥1.05 mg/L的患者，其VTE發生概率與正?；颊呦啾扔忻黠@差異性[18]。而校正年齡和性別的影響后，人均水平上對血栓形成的易感性變化有61%可歸因于遺傳因素[32]。遺傳因素是否能直接導致VTE的發生尚不明確，但環境因素卻可以通過多種方式產生影響[33]。而VTE在胰腺癌、腦癌和肺癌患者中的發生風險最高[34]。肺、消化系統、泌尿系統的惡性腫瘤是并發VTE的高危腫瘤，且肺癌及消化系統腫瘤合并VTE的預后較泌尿系統腫瘤更差[35]。作為目前發病率最高的癌癥，肺癌主要的治療手段仍是手術治療?！?8版共識》[20]中明確說明，圍手術期相關VTE事件在術后30 d內高發，其中致死性與癥狀性PE常出現于患者術后首次下床活動時?；熓浅中g外最常用的治療方式，研究表明患者化療期間VTE的發生風險增加了一倍，在停止化療后風險下降，化療結束后2個月的風險與基線相似[36]。此外，有些病重患者因化療或營養支持需要，必須經常接受外周中心靜脈置管（PICC）[37]，或因病情需要使用其他新型小分子激酶抑制劑，其VTE發生風險也普遍增高[38]。由此可見，無論是何種治療方式，對于肺癌患者來說，都會不同程度的增加VTE發生風險，其中手術治療因需要對圍手術期肺癌患者進行制動等因素，其風險更大。

5 肺癌患者VTE的預防措施

目前得到公認的預防措施包括患者術前風險評估以及基礎、機械和藥物預防。對肺癌患者VTE發生風險的評估有很多方式，目前公認較好的有Caprini和Rogers評估量表[20]，兩種模型聯合使用的準確度高于單獨使用其中一種[39]，但國內由于Rogers量表較為復雜，難以應用在臨床中，所以目前Caprini評分量表在各大醫療機構應用較為廣泛。基礎預防包含項目眾多，如醫護工作聯動、患者的健康教育、了解患者既往病史等。VTE風險評估應定期在癌癥患者中實施，專業人員應向患者宣傳有關VTE的體征和癥狀[40]。機械預防措施方面，我國主要采取分級加壓彈力襪、間歇充氣加壓泵和足底靜脈泵，其施行率在我國于術后患者中逐漸升高[41]。藥物預防應聯合其他?？漆t師，如心臟內科、內分泌科等，對患者的基礎疾病進行藥物治療，減少其他基礎疾病作為危險因素導致術后VTE發生的可能。對因急性內科疾病住院的惡性腫瘤患者和接受大手術的患者推薦使用皮下低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）預 防 血栓[42]?！睹绹乜漆t師學院循證臨床實踐指南（第9版）》建議[43]：①VTE中風險評分且不伴有出血風險的胸外科患者，采用低劑量普通肝素（low dose unfractionated heparin，LDUH）、LMWH或機械預防措施；②VTE高風險評分且不伴有出血風險的患者，應用LDUH、LMWH，并建議機械預防與藥物預防措施聯合使用；③有重大出血風險的患者，機械預防最好采用間斷性肺壓縮（intermittent pneumatic compression，IPC），直到患者治療后再次評估時，其出血風險顯著降低并可以開始藥物預防為止。我國有研究表明LMWH能安全、有效地降低晚期癌癥患者的D-二聚體水平、減少其VTE的發生率。由此可見，對于VTE中高風險評分且不伴有出血風險的患者，首選的預防性措施還是藥物預防。一直以來，長期使用LMWH是治療惡性腫瘤患者VTE的標準治療方式，但目前有研究表明直接口服抗凝藥（DOAC）更能降低VTE在癌癥患者中的發生率[20]。所以究竟LMWH及DOAC對于肺癌患者術后發生VTE的預防及治療效果如何，值得進一步探究。

綜上所述，肺癌患者術后發生VTE的問題正逐漸被廣大醫務工作者關注，無論是為了提高患者生存率、降低醫療費用，還是為了加速患者康復，VTE這種肺癌手術后的肺外并發癥都應該引起廣泛重視。尤其是在外科醫師手術操作水平提高、肺內并發癥逐漸減少的情況下，預防及降低肺外并發癥就顯得更加重要。