雄激素受體與前列腺癌關系的研究進展

謝文亮 臧 晉

蘇州大學附屬第一醫院泌尿外科，江蘇蘇州 215006

前列腺癌是男性中第二大常見的癌癥和第五大常見的癌癥死因。2020年，全世界有將近140萬新增病例和375 000例死亡患者。其病因尚不明確，已經確定的危險因素包括年齡和前列腺癌家族史以及某些遺傳突變[1]。局限性及局部進展期前列腺癌通過手術治療通常能獲得良好的預后，然而，轉移性前列腺癌盡管在早期通過內分泌治療能夠獲得較為理想的治療效果，但1～2年后，幾乎所有的患者都將進展為去勢抵抗性前列腺癌（castrationresistant prostale cancer，CRPC）[2]。研究表明，AR 基因突變是引起去勢抵抗性前列腺癌的關鍵因素，針對雄激素受體的抑制作用，是治療去勢抵抗性前列腺癌最重要的治療方法之一[3]。本文就AR與前列腺癌的關系進行闡述。

1 AR的結構與功能

AR作為核受體超家族成員之一，是一種類固醇受體。AR包含4個結構域，從氨基端開始依次為N端轉錄激活區（NTD）、DNA結合區（DBD）、鉸鏈區和配體結合區（LBD）。AR中的NTD是上述中同源性最低的結構域，同源性小于15%～20%。位于NTD中的激活功能-1（AF-1）結構域在AR的功能中起著關鍵作用，AF-1的缺失將會導致AR轉錄能力的顯著喪失。AF-1幾乎包含AR的所有磷酸化位點，是各種生長因子的靶點。這些生長因子使這些位點磷酸化并獨立激活AR配體。DBD高度保守，其中的雙鋅指結構負責識別DNA和二聚化，并在雄激素應答基因的調節區內與雄激素應答元件（ARE）的結合中起到重要作用[4]。位于DBD和配體結合結構域（LBD）之間的鉸鏈區是一個富含賴氨酸的區域，對受體的核定位很重要。該結構域的缺失可影響AR的核定位和轉錄活性。LBD負責配體結合，位于LBD中的激活功能-2（AF-2）結構域對受體的配體依賴性充分激活起重要作用[5]。AR作為一種核轉錄因子，與DNA上的雄激素反應元件（ARE）結合，調控增殖和分化反應有關的多種基因。在配體存在的情況下，AR會發生實質性的構象變化，從而導致其與熱激蛋白解離、二聚化并且最終易位至細胞核，從而導致DBD與DNA上的ARE結合并募集啟動靶基因轉錄的轉錄調節劑，啟動靶基因的轉錄[6]。

2 前列腺癌中AR基因的改變

2.1 AR基因的擴增與過表達

AR基因的擴增與過表達是CRPC最常見的耐藥機制，有接近一半的CRPC患者存在AR基因擴增，導致AR過度表達。其次，雄激素受體增強子擴增也是AR過度表達的另外一個重要因素[7]。AR耐藥的機制一般有三種，包括增強子區域的拷貝數增益、增強子的結構改變、突變導致改變或創建新的轉錄因子結合位點[8]。臨床試驗證實，AR的過度表達有助于CRPC的進展。

2.2 AR基因的突變

AR基因的突變位點多數位于氨基端結構域（NTD）和配體結合結構域（LBD）。T878A是第一個被發現的由氟他胺驅動的AR點突變，但T878A也對第二代AR激動劑產生抗性[9]，F876L點突變改變了LBD結構域，并使其對苯扎魯胺產生抗藥性[10]。CRPC中AR基因的突變多由抗雄激素藥物治療誘導所致，且不同的抗雄激素藥物引起不同的AR基因突變[2]。AR突變可將配體特異性擴大到替代類固醇激素，使受體對雄激素的去勢水平過敏，導致AR對當前治療形式的耐藥性，因此，即使在存在抗雄激素的情況下，AR也具有活性。

2.3 AR剪接變異體

迄今為止，在CRPC標本中至少發現了22種AR-V（AR剪接變異體）。對第一代和第二代AR靶向療法耐藥的一種潛在解釋是AR剪接變異體（AR-Vs）的存在。AR-Vs缺少包括配體結合域（LBD）在內的COOH末端結構域的可變部分[11]。AR-V7是臨床上AR最相關的變體，因為它是最常觀察到的，也是臨床標本中含量最多的AR-V[12]。恩雜魯胺治療的CRPC患者的循環腫瘤細胞（CTC）和外周全血中AR-V7 mRNA的檢測與原發性耐藥和無進展生存期和總生存期短有關[13]。

2.4 AR共調節因子

AR與AR共調節因子的相互作用在AR介導的前列腺癌細胞生長中起到非常重要的作用，因此抑制其發揮作用正成為前列腺癌治療的一種有前景的途徑。激動性AR配體與AF-2的結合在AF-2區域上形成合適的構象，以募集共激活因子并增強AR的轉錄活性[14]。AR共激活因子通過多種機制增強AR的轉錄活性，包括AR的穩定/細胞販運、染色質重塑和一般轉錄因子的募集[15]。

2.5 AR翻譯后修飾

翻譯完成后，大多數蛋白質會經歷不同范圍的翻譯后修飾（PTM），化學修飾會在很大程度上影響其活性和功能。最常見的PTM包括磷酸化、糖基化、泛素化。糖基化是細胞中最常見的PTM，糖基化基因的表達主要受基因多態性水平或穩定的表觀遺傳調控[16]，而這種調控常在癌癥中失調。在前列腺癌中，糖基化和所涉及的酶在腫瘤進展中起著核心作用，有學者對此進行了綜述[17]。AR翻譯后的異常修飾使AR對低濃度的雄激素的敏感度增加，促進CRPC的形成。

3 針對AR的治療

除雄激素剝奪外，通過用抗雄激素治療將阻斷激動劑與配體結合域結合是一種行之有效的抑制AR信號傳導的策略。從以前的氟他胺、比卡魯胺到現在的恩雜魯胺、阿帕他胺，AR拮抗劑的功效一直在不斷提高[18]。醋酸環丙孕酮是第一個用于臨床的抗雄激素，但它很快被非甾體抗雄激素（如氟他胺、比卡魯胺）所取代，由于其較低的肝毒性和較高的AR選擇性[19]。氟他胺、比卡魯胺可與AR的LBD結合，從而抑制雄激素與LBD的結合。只有一小部分CRPC患者對第一代抗雄激素（比卡魯胺、氟他胺）有反應，二次進展的中位時間為6～8個月[20]。

恩扎盧胺（Enzalutamide）是一種靶向雄激素受體抑制劑，該藥于2012年被FDA批準用于多西他賽治療后進展的mCRPC。通過對200多種非甾體類抗雄激素的大規模篩選，篩選結果表明當雄激素受體表達增加時仍保留活性[21]。一項臨床試驗結果顯示，與接受去勢治療的轉移性、激素敏感性前列腺癌患者相比，恩扎魯胺與標準治療顯著延長了無進展生存期和總體生存期。但 Enzalutamide組的癲癇發作和其他毒性作用的發生率更高，尤其是在多西他賽早期治療的患者中[22]。

與上一代AR抑制劑比卡魯胺相比，阿帕魯胺與AR的配體結合域的親和力提高了7～10倍[23]。此外，阿帕魯胺被證明可以減少AR從細胞漿到細胞核的移位，這是AR介導的基因調控的一個重要步驟。此外，它還被證明可以抑制前列腺癌細胞中靶基因啟動子的核AR募集，而靶基因啟動子是有可能調節轉錄的細胞。兩者都表明了阿帕魯胺在轉錄抑制中的活性[24]。最近的Titan試驗獲得了廣泛的轉移性去勢敏感性（mCSPC）患者的參與，該試驗闡明了在ADT治療mCSPC的同時加用阿帕魯胺的作用，顯示了在總體存活率和放射學無進展存活率方面，阿帕魯胺優于安慰劑，同時維持了患者的相關生活質量和可耐受毒性的狀況[25]。盡管目前針對AR已經研發出相當多有效的治療藥物，但對新興治療藥物的耐藥性仍值得關注。這主要歸因于AR信號的重新編程和自適應響應。因此，需要其他更有效的策略來滅活CRPC中的AR。

對于前列腺癌患者在接受明確的局部治療后病情復發或出現轉移性疾病的情況，雄激素剝奪療法（ADT）是最基本的治療方法。無論分期如何以及是否接受額外的系統治療，幾乎所有接受ADT治療的患者，最終都會進展為CRPC。即使在開發了新的AR靶向療法之后，CRPC最終也可能會獲得耐藥性。因此，我們需要了解這種耐藥性的內在機制以期發現具有改善臨床結果和更好抗耐藥能力的新型AR拮抗劑。