腎移植術后合并非霍奇金淋巴瘤患者的用藥監護

陳 晨，董 艷，祁 ?。?山東大學第二醫院臨床藥學科，山東 濟南 50033；.解放軍第960醫院骨科，山東 濟南 5003）

隨著腎移植技術的不斷進步及腎移植受者數量的逐步增加，移植術后腫瘤越發多見。器官移植后發生非霍奇金淋巴瘤屬于移植后淋巴增殖性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）的一種，本文通過臨床藥師參與1例腎移植術后合并非霍奇金淋巴瘤患者藥物治療的藥學監護，探討抗腫瘤藥物、免疫抑制劑聯合應用時的治療方案調整，為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，59歲，身高170 cm，體重60 kg。主因“發現頸部腫塊2個月余”于2020年2月24日入院?；颊?個月前發現頸部包塊，直徑約3 cm，無疼痛，未診治，訴包塊消退；12月5日頸部包塊再次出現，癥狀同前，并出現腹痛，訴為臍周隱痛，時輕時重，訴疼痛可忍，未診治；半個月余前患者疼痛較前加重，因“腸梗阻”于當地醫院住院治療，2020年2月18日查腹部MRI示：腹腔、腹膜后及腹膜下多發異常信號結節占位征象，結合病史，首先考慮腎移植術后并發腹腔淋巴瘤可能，卡波西肉瘤待排。雙側腎萎縮；右下腹腎移植術后狀態，移植腎多發小囊腫。2020年2月21日腹腔穿刺病理示：小細胞腫瘤，結合免疫組化符合惡性淋巴瘤（彌漫大B細胞淋巴瘤）。免疫組化：CD20（彌漫強+）。給予對癥處理，患者腸梗阻癥狀好轉出院，為求進一步診治，于我院門診就診，以“彌漫大B細胞淋巴瘤”收入院?；颊咦园l病以來神志清，精神可，食納差，睡眠質量差，大小便無異常，近期體重減輕5 kg。

患者既往有高血壓病史18年，自訴血壓最高160/110 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），自服硝苯地平、依那普利治療后血壓控制尚可；8年前曾行右腎移植手術，現患者腎功能正常，長期口服免疫抑制劑（他克莫司膠囊+麥考酚鈉腸溶片+甲潑尼龍片），目前用藥劑量：他克莫司膠囊1 mg，bid；麥考酚鈉腸溶片540 mg（早），360 mg（晚）；甲潑尼龍片4 mg，qd。腎移植術后發現糖尿病，應用胰島素及阿卡波糖治療，血糖控制尚可。

入院查體：T 36.2 ℃，P 70次·min-1，R 20次·min-1，BP 114/83 mm Hg。神志清，精神可，皮膚黏膜無蒼白。頸部、腹股溝可觸及腫大淋巴結，最大者位于左側頸部，直徑約5 cm，質韌，活動度可，邊界尚清，無觸痛，余淺表淋巴結未捫及腫大。咽部無充血，扁桃體無腫大。雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音。HR 70次·min-1，律整，各瓣膜聽診區未聞及雜音，未聞及心包摩擦音。腹平，右下腹可見一長約10 cm手術瘢痕，愈合良好。左下腹可觸及一直徑約5 cm包塊，邊界不清，無壓痛與反跳痛，肝脾肋下未觸及。肝腎區無叩痛，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢無明顯水腫。

入院診斷：彌漫大B細胞淋巴瘤；高血壓病3級；2型糖尿??；腎移植術后。

2 主要治療經過

患者入院后完善相關輔助檢查，2020年2月24日查血常規：WBC 5.86×109·L-1，N% 76.6%，Hb 129 g·L-1，PLT 326×109·L-1。ESR 37 mm·h-1，CRP 43.0 mg·L-1。白介素68.22 pg·mL-1。肝功能、腎功能、血脂、病毒系列、心梗三項、體液免疫五項、呼吸道病原體抗體譜、心臟彩超等未見異常。EB病毒檢測為陰性。胸部CT示右肺炎癥。先給予注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉（4.5 g，q 8 h，ivgtt）抗感染治療。2020年3月1日骨髓組織活檢結果回報：（髂后骨髓）送檢穿刺骨髓組織，骨髓增生活躍，脂肪約占髓腔面積的50%，紅系、粒系增生活躍，巨核細胞多見，形態均未見明顯異常，未查見明顯異型的淋巴細胞。腹腔穿刺活檢：彌漫大B細胞淋巴瘤，免疫組化符合生發中心B細胞亞型。免疫組化：腫瘤細胞CD20（+）。他克莫司血藥濃度5.33 ng·mL-1?；颊邽槟I移植術后，長期口服免疫抑制劑，目前非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細胞淋巴瘤，生發中心亞型，ⅢA期）診斷明確，臨床藥師建議首先減少免疫抑制劑用量，經血液內科臨床醫師、腎移植科醫師及臨床藥師進行討論后決定他克莫司膠囊劑量減半，暫停麥考酚鈉腸溶片、甲潑尼龍片?；颊吒文I功能正常，無化療禁忌癥，可給予R-CHOP方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、吡柔比星、長春地辛、潑尼松）化療。同時，臨床藥師建議化療期間可暫停免疫抑制治療，待化療結束后重啟?；颊哂?020年3月2日接受R-CHOP方案化療（具體用藥為：利妥昔單抗600 mg，d1；環磷酰胺1.2 g，d2；吡柔比星80 mg，d2；長春地辛4 mg，d2；潑尼松100 mg，d2 - d6）?；熎陂g停用他克莫司膠囊?；熎陂g患者病情平穩，3月8日化療結束后給予他克莫司膠囊（1 mg，bid）。3月9日復查血常規、肝腎功能未見異常?；颊卟∏槠椒€，帶藥出院。3月25日 - 30日、4月15日 - 20日、5月9日 - 14日分別給予R-CHOP方案化療各1周期，4周期后評估患者病情達到完全緩解?；熎陂g均暫停免疫抑制劑，化療間歇期給予他克莫司膠囊，期間監測患者腎功能均正常，他克莫司血藥濃度波動于5 ～10 ng·mL-1。

3 臨床藥學監護

3.1 腎移植術后合并PTLD的治療原則

PTLD是器官移植情況下免疫抑制所致的淋巴和/或漿細胞增殖。國外數據顯示腎移植受者的PTLD發生率為0.8% ～ 2.5%[1]。腎移植受者長期處于免疫抑制狀態，可引發淋巴細胞增殖失調。本例患者接受腎移植手術時為51歲，腎移植術后8年，長期服用他克莫司、麥考酚鈉、甲潑尼龍三聯免疫抑制藥物，這是引發腎移植后惡性腫瘤發生的危險因素。

腎移植術后合并PTLD治療的兩個主要目標是根除PTLD和保存移植腎的功能，治療策略包括減少免疫抑制藥物、局部疾病的外科手術切除、局部放射治療、利妥昔單抗單藥治療、免疫化學療法、化學療法、干細胞移植和細胞免疫療法等[1-2]。疾病病理分型不同，治療方案也不同。本例患者組織病理顯示彌漫大B細胞淋巴瘤，免疫組化符合生發中心B細胞亞型，屬于單形性PTLD。參照B細胞淋巴瘤NCCN指南，該類患者治療方案包括減少免疫抑制劑聯合同步免疫化學治療。

3.2 腎移植術后非霍奇金淋巴瘤的化療方案制定

該患者診斷明確，免疫組化顯示腫瘤細胞CD20陽性，提供了抗CD20單抗（利妥昔單抗）的治療靶點。國外文獻報道對于癥狀輕的患者和由于體能狀況不佳而不適合初次化療的患者，可以考慮單獨使用利妥昔單抗，除此之外的患者建議采用利妥昔單抗聯合CHOP化療方案[3]。國內研究[4]提及：對多個結外部位受累、EB病毒陰性的PTLD，利妥昔單抗單藥治療療效較差。基于以上資料，臨床藥師推薦該患者選擇利妥昔單抗聯合CHOP化療方案。該患者肝腎功能正常，抗腫瘤藥物劑量可給予足量。臨床醫師予以采納。首次化療過程未出現肝腎功能異常等不良反應。4周期化療后患者病情評估達到完全緩解。

3.3 免疫抑制劑的方案調整

減少免疫抑制劑劑量是PTLD治療的基石[5]。但目前尚無確保疾病緩解的最佳減少免疫抑制治療方案。藥師查閱國內外文獻，文獻[6-8]指出對于此種情況推薦僅用糖皮質激素維持或將鈣調磷酸酶抑制劑減量至原劑量的1/3 ～ 1/2，但不建議停用?？赏Ｓ闷渌庖咭种苿┤缑狗铀狨?、硫唑嘌呤。國內曾有研究[7]報道腎移植術后合并非霍奇金淋巴瘤的患者采取免疫抑制劑減量（停用或減少硫唑嘌呤或霉酚酸酯或雷帕霉素用量至原劑量的1/2，并將環孢素或他克莫司以及激素用量減至原來劑量的1/3 ～ 1/2）結合手術或化療或聯合化療等治療手段可取得81.8%的總有效率。故臨床醫師和臨床藥師討論后，化療前首先停用麥考酚鈉，并將他克莫司劑量減半。結合后續針對淋巴瘤的化療方案中含有糖皮質激素類藥物，可暫停甲潑尼龍治療。

R-CHOP化療方案中的利妥昔單抗可與CD20陽性的B淋巴細胞結合，耗竭CD20陽性的B淋巴細胞。潑尼松屬于糖皮質激素，長期給予糖皮質激素后，循環中B、T淋巴細胞的數量均可能下降。環磷酰胺是一種細胞毒性烷化劑，用于治療多種腫瘤，可誘導淋巴細胞凋亡，發揮免疫抑制作用。該化療方案不但可以殺傷異常增殖的淋巴細胞，且具有免疫抑制作用。結合國內文獻曾有化療期間停用所有免疫抑制藥物的報道[7]。故針對該患者化療期間暫停所有的免疫抑制藥物是可行的。

利妥昔單抗半衰期長，可造成化療間歇期B淋巴細胞耗竭。前瞻性研究移植后預防性給予利妥昔單抗，B細胞免疫降低且慢性移植物抗宿主病的發生率降低[9]，提示利妥昔單抗可發揮長時間的針對B淋巴細胞的免疫抑制作用。他克莫司主要抑制T淋巴細胞發揮免疫抑制作用。利妥昔單抗聯合他克莫司，從藥理作用上基本可抑制B、T淋巴細胞。結合《中國腎移植受者免疫抑制治療指南（2016版）》[8]對于鈣調神經蛋白抑制劑在維持階段的推薦建議，血液科醫師與腎移植醫師、臨床藥師討論后，最終選擇化療間歇期單用他克莫司膠囊（1 mg，qd）。定期檢測患者腎功能均正常，他克莫司血藥濃度波動于5 ～ 10 ng·mL-1，在正常范圍內。提示化療期間及間歇期未發生腎臟急性排斥反應。

3.4 合并用藥的藥學監護

該患者合并多種疾病，日常用藥除免疫抑制藥物外，還包括降壓藥（硝苯地平、依那普利）與降糖藥（胰島素、阿卡波糖）。他克莫司主要經CYP3A4代謝，與硝苯地平合用，可導致前者血藥濃度增加，但這種相互作用較弱。他克莫司與依那普利合用可能出現高鉀血癥。因此，合并用藥期間需定期監測患者他克莫司血藥濃度及血生化指標。監測結果顯示上述指標均在正常范圍內，未出現高鉀血癥等不良反應。

綜上，隨著器官移植技術的不斷開展，移植術后并發腫瘤的患者不斷增加，對于該類患者不僅要關注抗腫瘤藥物的應用，也要重視免疫抑制劑的治療方案調整。這對臨床藥師提出了更高的要求。本文通過臨床藥師參與一例腎移植術后合并非霍奇金淋巴瘤患者藥物治療的全過程，講述了藥師全程參與免疫抑制劑的調整以及抗腫瘤藥物治療方案的制定。臨床藥師通過查閱相關文獻證據給予合理用藥建議，有效保障了患者用藥的有效性及安全性。