慶大霉素致藥源性血小板減少癥1例

馬驍龍，王曉丹，張吉艷，王鳳錦（聯勤保障部隊北戴河康復療養中心藥劑科，河北 秦皇島 066100）

1 臨床資料

患者，男性，78歲，體重71 kg，因“發熱伴胸痛3 d”于2020年8月24日入院。患者3 d前受涼后出現高熱，體溫最高38.5 ℃，伴畏寒、胸部略感疼痛，深呼吸時明顯，無咽痛、咳嗽、咳痰、流涕，無呼吸困難等不適癥狀。自行口服頭孢氨芐膠囊（0.25 g，tid），效果不佳。既往有高血壓、高脂血癥病史15年，5年前因冠心病行經皮冠脈介入治療術（percutaneous coronary intervention，PCI），目前規律服用阿司匹林腸溶片（100 mg，qd）、硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）、硝苯地平控釋片（30 mg，qd）、阿托伐他汀鈣片（10 mg，qd）。有磺胺類藥物過敏史，表現為全身皮疹、瘙癢。

入院查體：T 38.6 ℃，P 88次·min-1，R 21次·min-1，BP 118/88 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），扁桃體未見異常，雙肺呼吸音粗，左肺可聞及濕性啰音。輔助檢查：WBC 20.5×109·L-1，Hb 122 g·L-1，N% 85.1%，PLT 278×109·L-1，PCT 1.42 ng·mL-1。胸部CT示雙上肺紋理增粗，有片狀模糊影，左肺可見密度增高影，診斷為肺炎。

患者8月25日痰培養結果為銅綠假單胞菌，對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，予硫酸慶大霉素注射液[國藥榮生制藥有限公司，規格：2 mL : 80 mg（8萬單位），批號：1805316]80 mg，tid，ivgtt抗感染治療。8月27日復查血常規發現PLT降至19×109·L-1， 遠低于正常值，患者未出現皮膚瘀點、出血及其他癥狀。臨床藥師緊急會診后，考慮可能為藥物因素導致的血小板減少，建議停用硫酸慶大霉素注射液、阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片。醫師采納藥師建議，并予重組人血小板生成素注射液（15 000 U，qd，ih），去白細胞單采血小板（10 U，qd，ivgtt）對癥治療。8月29日復查PLT 71×109·L-1，8月31日復查PLT 184×109·L-1，患者血小板升至正常值予停用升血小板藥物，恢復服用阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片。9月2日再次復查PLT 222×109·L-1，患者病情穩定后出院。

2 討論

2.1 關聯性評價

根據國家ADR監測中心制定的關聯性評價標準[1]，本例患者出現藥源性血小板減少癥（drug-induced thrombocytopenia，DITP）可能為慶大霉素注射液導致，原因如下：①有合理的時間關系：患者既往無血小板減少等血液病病史，入院當天血小板計數正常，靜脈滴注慶大霉素注射液2 d后出現血小板嚴重減少。②不良反應符合該藥已知的不良反應類型：硫酸慶大霉素注射液說明書記載，其血液系統方面的不良反應主要有白細胞減少、粒細胞減少、貧血等，且有文獻[2]報道慶大霉素可導致DITP。③停藥并進行對癥補充血小板治療4 d后患者PLT恢復正常，停用升血小板藥物后復查PLT正常。④患者既往無血液系統疾病，入院當天血常規示PLT正常。根據患者臨床癥狀，并通過PCT由入院時的1.42 ng·mL-1降至2 d后的0.67 ng·mL-1判斷，可排除嚴重感染導致的PLT減少[3]。⑤患者同時使用的抗血小板藥物阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片雖可能導致免疫性的PLT減少[4]，但患者長期服用上述藥物，歷次復查及入院當天均未見PLT異常，且患者PLT恢復正常后繼續使用阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片，PLT未再減少，因此排除并用藥物導致的DITP。同時，利用Naranjo藥品不良反應評分量表[5-6]，本次不良反應評分為6分。綜上，慶大霉素導致DITP的關聯性評價結果為“很可能”。

2.2 慶大霉素導致DITP機制分析

DITP是指由于藥物因素導致的血液中血小板計數減少，診斷標準為正常患者用藥后出現PLT＜100×109·L-1。其發病機制較為復雜，常為多種機制共同或先后作用的結果[7]。主要機制有以下幾種[8]：①血小板破壞增加：其中較為常見的機制是免疫介導的血小板破壞增加，其特點是血小板膜表面的糖蛋白（glycoprotein，GP）與藥物依賴性抗體IgG結合，誘導了抗原抗體反應，導致血小板急性減少。此外，部分藥物如肝素、魚精蛋白等可通過刺激血小板聚集導致血小板減少。②血小板生成減少：如抗腫瘤藥物和免疫抑制劑等具有骨髓抑制作用，使全血細胞和血小板生成受到抑制，從而引起中心性血小板減少癥。③血小板消耗增加：這種原因較為罕見，一般是由于藥物導致血管內皮破壞或血栓性微血管病變等引起血小板的大量過度消耗，導致血小板減少。抗菌藥物導致的DITP多見于β-內酰胺[9-10]、氟喹諾酮[11-12]、唑烷酮[13]等藥物。氨基糖苷類藥物導致DITP的報道不多，研究發現，慶大霉素和阿米卡星可通過抑制內源性凝血因子從而抑制血液凝固[14]，慶大霉素對血小板聚集的抑制作用是通過誘導活化血小板膜表面的GP完成的。因此筆者判斷慶大霉素導致的血小板減少可能是由于免疫介導的血小板破壞增加。

2.3 其他影響因素分析

患者因素：患者為老年男性，器官功能減退，藥物代謝、排泄能力下降，機體代償功能衰退，有其他藥物過敏史，ADR發生的概率增加。

用藥頻次：藥品說明書要求本品為肌內注射或稀釋后靜脈滴注，一次80 mg（8萬單位），或按體重一次1 ～ 1.7 mg·kg-1，每8小時1次。本例患者用法用量為80 mg，tid，ivgtt，在使用頻次上未嚴格按照每8小時1次的要求，增加了藥物蓄積的風險。

并用藥物：患者5年前行PCI，術后長期服用的阿司匹林和氯吡格雷均有抑制血小板聚集的作用，增加了DITP的風險。

2.4 用藥建議

慶大霉素屬于氨基糖苷類抗菌藥物，能夠通過阻礙細菌蛋白合成而起到殺菌作用，主要用于革蘭陰性菌引起的感染。在臨床上慶大霉素導致的ADR主要為腎毒性、耳毒性、神經肌肉阻滯等，其導致血液系統不良反應發生率較低[15]。由于多數DITP單純表現為血小板減少，無其他臨床癥狀[16]，但若發現或處理不及時，情況進一步惡化，將會導致患者嚴重出血，甚至危及生命。因此在臨床使用可能導致血小板減少的藥物時，應注意合理用藥，謹慎聯用能導致DITP的藥物。在用藥前詳細詢問患者的用藥史和過敏史，過敏體質患者在使用相關藥物時應多加關注。用藥過程中注意定期監測血小板計數并觀察臨床癥狀，一旦發現血小板減少的指征應立即停用所有可疑藥物。大部分DITP是可逆的，停藥及對癥治療后可以痊愈。有嚴重出血癥狀者可在短期內給予糖皮質激素類藥物，如潑尼松60 mg·d-1，療程一周左右，血小板恢復正常水平后停藥。危重患者可靜脈輸注免疫球蛋白以及血小板[17]。

綜上，DITP是較為少見的藥品不良反應，在使用可能會導致DITP的藥物時，醫師和藥師應仔細評估患者用藥風險，加強用藥監護，確保患者用藥安全。