頭孢他啶致藥物性肝損傷1例及文獻分析

蔡 杰，韓陳媛，江君微（溫嶺市中醫院藥劑科，浙江 溫嶺 317500）

1 臨床資料

患者，男性，56歲，主因“劇烈咳嗽咳痰3 d”于2020年3月27日入院。患者既往矽肺病史2年，3 d前受涼后出現咳嗽咳痰，痰白量少，尚能咳出，伴陣發性左側胸部劇烈刺痛。就診于當地醫院，輸液（具體藥物不詳）治療效果不明顯，癥狀較前呈進行性加重，為求進一步診治收入我院。患者平素體健，否認高血壓、糖尿病、心腦血管疾病史，否認結核、肝炎等感染病史，否認藥物及食物過敏史，無吸煙、飲酒史。

入院查體：T 36.7 ℃，R 19次·min-1，P 92次·min-1，BP 141/87 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高178 cm，體重80 kg。神志清，精神可，查體合作，全身皮膚鞏膜無黃染。雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕啰音。心律齊，未聞及雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，移動性濁音陰性。輔助檢查：WBC 14.1×109·L-1，N%90.0%，CRP 18.8 mg·L-1，肝腎功能指標均正常；胸部CT示矽肺伴感染，雙側胸膜增厚。入院診斷：矽肺伴感染。

入院后給予注射用頭孢他啶（商品名：賽之迅，海南海靈化學制藥有限公司，規格：1.0 g，批號：1910091）2.0 g + 0.9%氯化鈉注射液100 mL，q 8 h，ivgtt抗感染治療，桉檸蒎腸溶軟膠囊（0.3 g，tid）化痰，塞來昔布膠囊（200 mg，qd）止痛。3月28日，實驗室檢查回報：ALT 66 U·L-1，AST 61 U·L-1，GGT 139 U·L-1，ALP 95 U·L-1。轉氨酶輕度升高，未予特殊處理。4月1日復查肝功能：ALT 293 U·L-1，AST 61 U·L-1， GGT 280 U·L-1，ALP 140 U·L-1。臨床藥師分析，患者肝酶較前進一步升高，考慮注射用頭孢他啶致肝損傷的可能性大。立即停用注射用頭孢他啶，改用注射用頭孢地嗪（2.0 g，q 12 h，ivgtt）抗感染，并給予注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g，qd，ivgtt）、復方甘草酸苷注射液（120 mg，qd，ivgtt）、水飛薊賓膠囊（105 mg，tid）進行保肝、降酶等對癥支持治療，其余治療藥物保持不變。4月6日，復查肝功能較前明顯好轉，ALT 105 U·L-1，AST 30 U·L-1，GGT 301 U·L-1，ALP 94 U·L-1。血常規示：WBC 5.3×109·L-1，N% 67.0%，提示抗感染治療有效。4月8日，患者病情穩定，無咳嗽咳痰等癥狀，肝酶逐漸下降，準予出院，出院帶藥水飛薊賓膠囊繼續保肝治療。4月24日患者門診隨訪復查肝功能：ALT 27 U·L-1，AST 28 U·L-1，GGT 106 U·L-1，ALP 94 U·L-1，各項指標基本恢復正常。

2 討論

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、中藥、天然藥物、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所致的肝損傷[1]。藥物性肝損傷是最常見和最嚴重的藥品不良反應之一，包括抗感染藥物、非甾體抗炎藥、抗腫瘤藥物、中草藥等在內的上千種藥物都具有潛在肝毒性。其中，抗菌藥物是誘發肝損傷的最常見藥物和首要因素[2]。頭孢他啶為第三代頭孢菌素類抗菌藥物，抗菌譜廣、抗菌活性強，臨床上廣泛用于敏感腸桿菌科細菌及銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌所致的感染，包括下呼吸道感染、血流感染、腹腔感染、復雜性尿路感染、復雜性皮膚及軟組織感染等。常見的不良反應以過敏、胃腸道紊亂、神經系統損害以及局部反應為主[3-4]，引起肝損傷的不良反應罕見文獻報道。本文報道1例頭孢他啶導致的藥物性肝損傷，旨為臨床合理用藥提供參考。

2.1 關聯性評價

患者既往無肝臟或膽道疾病史及飲酒史，可排除膽道病變和酒精性肝損傷；入院時肝功能正常，入院后完善檢查項目，排除病毒性肝炎及自身免疫性肝炎。由此可見，患者肝損傷與原患疾病及其他病因的相關性均不大。患者住院期間合并用藥較少，僅使用了桉檸蒎腸溶軟膠囊和塞來昔布膠囊，且在出現肝功能異常停用注射用頭孢他啶后，上述藥物仍繼續使用，肝酶未再進行性升高，故基本可排除并用藥物的影響。患者使用注射用頭孢他啶5 d后出現明顯肝損傷，停用該藥并護肝治療后肝功能明顯好轉。根據上述分析，考慮為頭孢他啶所致藥物性肝損傷。目前，對于藥物性肝損傷的診斷尚缺乏特異性標志物，仍屬排他性診斷。首先確認存在肝損傷，其次排除其他肝病，再通過因果關系評估來確定肝損傷與可疑藥物的相關程度。Roussel Uclaf因果關系評估法（Roussel-Uclaf causality assessment method，RUCAM）是目前臨床上最常用的藥物性肝損傷診斷工具[5-6]。臨床藥師采用RUCAM評分系統對頭孢他啶與肝損傷進行關聯性評價，總分為7分，提示患者的肝損傷“很可能”為頭孢他啶所致。

2.2 頭孢他啶致肝損傷的文獻報道

頭孢他啶說明書中示該藥偶可引起一過性血清轉氨酶輕度升高，本例患者在使用頭孢他啶5 d后ALT高達正常值上限（upper limit of normal，ULN）6倍，及時停藥并護肝治療23 d后肝功能恢復正常。臨床藥師將此例不良反應上報至國家藥品不良反應監測中心，評定為“新的、嚴重”不良反應。通過檢索中國知網、萬方、PubMed等數據庫中關于頭孢他啶致肝損傷的報道，截至2020年8月僅有1篇個案報道。張敬華等[7]報道了1例79歲男性患者因肺部感染應用頭孢他啶，3 d后出現ALT 541 U·L-1，AST 285 U·L-1，ALP 475 U·L-1，停用頭孢他啶改為左氧氟沙星，同時給予保肝治療，20 d后肝功能指標恢復正常。本例患者使用頭孢他啶致肝損傷的發生時間及轉歸時間與文獻報道一致。

2.3 頭孢他啶致肝損傷的臨床分型

肝損傷分型有利于臨床醫生采取合理治療措施，并預測患者的預后。依據藥物性肝損傷分型標準，國際醫學科學組織理事會（CIOMS）基于受損靶細胞的類型將其分為3種類型[8]：1）肝細胞損傷型：ALT≥3 ULN，且R≥5；2）膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；3）混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜ R ＜ 5。上述R =（ALT實測值/ALT ULN）/（ALP實測值/ALP ULN）。有研究[2]顯示頭孢菌素類抗菌藥物可致上述3種類型的DILI。本例患者ALT ＞ 3 ULN，計算R值為5.23 ＞ 5，故可判斷為肝細胞損傷型。

2.4 頭孢他啶致肝損傷的發生機制

藥物性肝損傷的發病機制復雜，目前認為主要有藥物直接肝損傷和特異質肝損傷。其中，特異質肝損傷又包括代謝特異質和免疫特異質[9]。文獻報道頭孢菌素類藥物引起的肝損傷約占抗菌藥物相關肝損傷總數的1.8%[10]，除頭孢他啶外，頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢地尼、頭孢克肟等均可誘發藥物性肝損傷[2]。根據美國藥物性肝損傷協作網絡LiverTox網站（http://www.livertox.nih.gov）相關信息，頭孢菌素類藥物性肝損傷多表現為一過性轉氨酶、ALP升高，其損傷機制多與過敏反應有關，可伴隨瘙癢、皮疹等癥狀。有研究[2,11]指出頭孢菌素類藥物性肝損傷以肝細胞損傷型或混合型為主，主要由免疫反應所致。關于頭孢他啶致肝損傷的確切機制目前尚不清楚，但根據頭孢他啶的藥代動力學特征，頭孢他啶進入人體后不被肝臟代謝，主要排泄途徑為腎臟，約80% ～ 90%以原型從尿液排泄。因此，考慮頭孢他啶致肝損傷機制可能是免疫反應介導的特異質肝毒性。

2.5 治療措施

根據《藥物性肝損傷診治指南》[12]，一旦發生藥物性肝損傷，處理的基本原則是立即停用可疑藥物，然后根據患者的臨床癥狀、體征和實驗室指標選擇適當的藥物治療。反應輕者可停藥觀察，中重度者停藥后進行保肝治療。本例患者發現肝損傷后立即停用頭孢他啶，給予谷胱甘肽、復方甘草酸苷、水飛薊賓進行護肝治療。該患者臨床分型符合肝細胞損傷型，對于輕中度肝細胞損傷型和混合型藥物性肝損傷，若炎癥較重者可選用雙環醇和甘草酸制劑，炎癥較輕者可選用水飛薊素。目前尚無證據顯示2種或以上抗炎保肝藥物對藥物性肝損傷有更好的療效，因此國內外指南均不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯用。本例患者住院期間使用三種護肝藥物，臨床藥師認為過多使用保肝藥無更好臨床獲益證據，反而會加重肝臟負擔。隨著患者肝功能的好轉，建議出院帶藥為水飛薊賓膠囊一種護肝藥物序貫治療，醫生予以采納。

綜上，本案例提示頭孢他啶引起的肝損傷在患者發病早期可能無任何不適癥狀，僅表現ALT、AST、GGT、ALP等肝臟生物化學指標不同程度的升高。因此，建議臨床在使用頭孢他啶進行抗感染治療時，應密切監測患者肝功能，關注ALT、AST、GGT、ALP等肝功能指標的變化，一旦發現異常，應盡早停藥并采取保肝等對癥支持治療，避免嚴重肝損傷事件的發生。臨床藥師應積極參與患者診療過程，做好藥學監護，保障患者安全、合理用藥。