疑似氯諾昔康致致死性出血1例的病例報告

胡國仕 胡艷芬 羅 琰

1.云南省昭通市第一人民醫院藥劑科，云南昭通 657000；2.云南省昭通市第一人民醫院臨床營養科，云南昭通 657000

非甾體抗炎藥（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs，NSAIDs）是一類具有解熱、鎮痛、抗炎等作用的藥物。日常生活中常用藥物阿司匹林、對乙酰氨基酚、氯諾昔康、布洛芬等均屬于此類藥物。該類藥物在臨床中應用較為廣泛，常用于骨關節炎、類風濕性關節炎、發熱、輕中度癌痛及其他慢性疼痛和抗血小板等的治療，但該類藥物所引起的胃腸道等不良反應也不容忽視。本文就1例疑似氯諾昔康所致的致死性出血進行文獻分析，以期為臨床醫護人員合理使用該類藥物及藥師更好地做好該類藥物的用藥監護工作提供參考。

1 病例介紹

1.1 患者基本情況

患者，男，68歲，身高：166 cm，體重：70 kg。于2021年1月10日因“發熱、咳嗽、咳痰、喘息6 d”入院，入院查體：體溫（T）：38.5℃；脈搏（P）：83次/min；呼 吸（R）：28次/min；血 壓（BP）：136/70 mmHg；血氧飽和度（SpO2）：94%；聽診：雙肺呼吸音粗，雙下肺聞及濕性啰音；心率（HR）：83次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音；腹軟，無壓痛，肝脾未觸及，雙下肢無水腫。入院當日血常規示：白細胞（WBC）：10.54×109/L；中性粒細胞比率[NEUT（%）]：81.04%；C反應蛋白（CRP）：152.9 mg/L；降鈣素原（PCT）：1.08 ng/ml。外院胸部CT提示：①雙肺下葉胸膜下見片狀實變影，部分呈磨玻璃樣變，多考慮炎性病變；②慢性支氣管炎、肺氣腫，伴右肺中葉內側段少許慢性炎癥、左肺尖少許間質性改變。入院診斷：①發熱原因待查；②雙肺炎癥；③雙肺下葉病灶性質待定；④慢性支氣管炎、肺氣腫；⑤高血壓2級、很高危。

1.2 治療經過

入院后積極給予氧療、抗感染、祛痰、平喘等對癥支持治療，患者肺部感染情況明顯好轉，2021年1月18日患者訴患“腰椎間盤突出”多年，現感腰背部疼痛，給予氯諾昔康8 mg（哈爾濱三聯藥業股份有限公司，國藥準字 H20057160，批號：2012241E2，規格：8 mg）肌內注射止痛治療。2021年1月19日和20日上午繼續給予氯諾昔康8 mg肌內注射止痛治療。2021年1月21日查房患者訴疼痛明顯好轉，當日未給予止痛處理。2021年1月22日上午查房患者訴腰背部疼痛明顯，隨后給予氯諾昔康8 mg/次肌內注射止痛治療2次（8:00和11:10）。當日16時30分患者家屬訴患者今日解大便5次，且最后一次大便暗紅色，感頭昏、乏力，無嘔血、腹痛。急請消化科會診，考慮：上消化道出血原因待查，失血性貧血，建議暫禁食、抑酸、護胃、補液等對癥支持治療。2021年1月23日積極給予禁食、輸血、抑酸、護胃、補液等對癥支持治療。2021年1月24日患者便血1次，色暗紅，總量200～300 ml，因患者失血量多，積極給予對癥支持、輸血治療。2021年1月25日因患者連續血便，請消化內科會診后行急診胃鏡，胃鏡示十二指腸球部潰瘍伴出血，1∶10 000腎上腺素注射液止血治療，治療后患者仍持續便血。隨后請普一科會診，會診后急行剖腹探查術+胃前壁切開術+十二指腸球部潰瘍縫扎止血術+腹腔引流術，術中見腔內大量鮮血，取出血凝塊，探查見十二指腸球部后壁見一2 cm×2 cm潰瘍，伴活動出血，給予縫合修補后，探查手術野內無活動性出血。隨后多次輸注血漿、冷沉淀、補充纖維蛋白原、維生素K1、止血等對癥支持治療。2021年1月26日患者夜間再次出現消化道出血，胃管內引出暗紅色血液600 ml，查體BP：66/48 mmHg，貧血貌，在此過程中多次復查結果提示血小板進行性下降，凝血酶時間、國際標準化比值、活化部分凝血活酶時間及凝血酶時間進行性升高，纖維蛋白原進行性下降，同時伴有心臟功能、肝臟功能及腎臟功能持續惡化，纖維蛋白原降解物及D-二聚體持續升高，抗凝血酶AT Ⅲ持續性下降，于2021年1月28日患者死亡。

2 討論

2.1 藥物不良反應的相關性分析

參照藥品不良反應因果關系評價方法—Naranjo法進行分析[1]，對該患者使用氯諾昔康后所出現的不良反應判斷為很可能。判斷依據為：①該患者用藥反應發生時間順序合理，且有其他相關文獻的報道和支持；②患者本身的疾病雙肺炎癥、高血壓和目前用藥均不會導致消化道潰瘍的發生，而在使用該藥后發生了消化道出血；③患者當時的病情不允許患者再次用藥，且停藥后患者的情況也未見好轉。綜合以上三點對該患者使用氯諾昔康后發生的消化道潰瘍出血的相關性評價為很可能。

2.2 NSAIDs作用特點

NSAIDs主要通過抑制前列腺素（prostaglandin，PG）及血栓素（thromboxane，TXA）的生物合成而起到改善患者臨床癥狀的目的[2]。這類藥物主要通過抑制中樞PG的合成降低發熱者的體溫，對正常人的體溫沒有影響；此外當組織損傷或發生炎癥時，局部可產生和釋放致痛物質，同時導致PG的合成增加，PG可提高痛覺感受器對致痛物質的敏感性，對炎性疼痛起放大作用。NSAIDs可通過抑制PG的合成和白細胞的聚集，減少緩激肽的生成，抑制血小板的集聚等而發揮鎮痛、抗炎和抗血小板的作用，臨床上常用于慢性疼痛、抗血小板和抗腫瘤等的治療，但對各種創傷引起的劇烈疼痛和內臟平滑肌絞痛無效[3-5]。

2.3 NSAIDs所致消化道出血的作用機制

NSAIDs導致消化道出血的作用機制為：①這類藥物多為有機酸且具有一定的脂溶性，使其在胃酸酸性環境中以非解離形式存在，并在胃上皮細胞解離并產生大量H+，從而引起胃黏膜的損傷、凋亡和壞死[6]；②該類藥物通過抑制環氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）的生成而使PG的生成減少、激活脂肪氧合酶通路和增加白三烯的合成，從而導致胃黏膜局部血流減少和引起炎癥反應，最終導致了胃黏膜的損傷[7-9]；③NSAIDs還可通過抑制胃部上皮組織合成碳酸氫鹽類物質，降低組織的自我修復速率和反酸對胃黏膜的損傷[10]，多途徑、多機制的協同作用共同導致了消化道出血的發生。

2.4 NSAIDs所致消化道出血的常見原因

NSAIDs所致胃腸道損害的主要發生時間為用藥后幾小時至幾天，而隨服藥時間的延長，胃黏膜可能會對NSAIDs產生耐受性，從而降低胃腸道損害的危險性。據文獻報道，在停止用藥后的幾天，該類藥物還會對血小板及黏膜PG等有一定的抑制作用[11-12]。因該類藥物具有較強的鎮痛作用，其所誘發的潰瘍性出血具有無痛性、出血量大、自發消化道癥狀表現不明顯等特點。長期使用NSAIDs患者，通過內鏡檢查可發現部分患者胃黏膜有潰瘍。有研究表明隨著年齡的增加NSAIDs相關性胃腸道并發癥的發生率也隨之增加，主要原因為：①隨著年齡的增加，老年人胃供血會有所下降，從而降低胃黏膜上皮細胞的再生功能；②老年患者器官功能的減退也影響了PG、胃黏液和碳酸氫鹽的合成和分泌，從而進一步降低了胃防御能力[13]；③老年患者肝腎功能的降低會影響NSAIDs在體內的代謝和消除，進一步降低肝臟凝血酶原水平，容易誘發消化道出血[14]；④幽門螺桿菌（helicobacterpylori，Hp）感染和NSAIDs的使用均是誘發胃出血的重要因素，Hp感染及NSAIDs的使用對胃潰瘍發生起協同作用，而在十二指腸潰瘍中未見此現象，但兩者都可能會導致十二指腸潰瘍的發生[15]；此外有消化道出血及消化性潰瘍病史、心腦血管疾病史、聯用其他藥物[如抗凝劑、糖皮質激素、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）]等多種因素，也與消化道出血風險相關[16-17]。該患者的病史中未發現Hp的感染，可能是除Hp外的其他原因共同導致了十二指腸球部潰瘍的發生，最終導致了彌散性血管內凝血的發生和多器官功能的衰竭。

2.5 NSAIDs所致消化道出血的預防

NSAIDs所致消化道出血的首發癥狀多為黑便或嘔血，具有起病迅速、出血量較大的特點，同時因藥物本身具有較好的鎮痛作用，從而掩蓋了局部的疼痛，同時這也和老年患者耐受力的降低有一定關聯[18-19]。多篇文獻指出當采用抑酸、補液等對癥支持治療后，患者的出血會及時得到控制，為了盡量減少這類藥物所致的不良反應，可采取以下治療措施：①優選使用選擇性環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑，選擇性COX-2抑制劑所引起胃腸道不良反應較少[20]；②多項研究表明使用NSAIDs時聯合米索前列醇、H2受體阻滯劑、質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）、瑞巴派特、康復新、谷氨酸等藥物可提高患者的耐受性[21-24]。此外有報道指出NSIADs相關性潰瘍患者康復新聯合蘭索拉唑或生長抑素、奧曲肽聯合PPIs也可提高患者潰瘍治療的有效率和治愈率[25-26]。之前的研究認為PPIs對于防治NSAIDs相關消化道損傷效果較好，但目前的研究認為PPIs對胃、十二指腸的出血治療效果顯著，但可能會加重NSAIDs相關的小腸損傷，所以使用PPIs必須謹慎；而米索前列醇易引起腹痛、惡心等胃腸道不良反應，在臨床中應用較少；H2受體阻滯劑可同時兼顧上下消化道[27]。

對于有消化道出血及消化性潰瘍病史、心腦血管病史、聯合用藥等情況的患者可給予預防用藥，以減少NSAIDs所引起的胃腸道出血；而對于已出現消化道出血的患者需行急診內鏡檢查治療，并聯合大劑量PPIs，可降低再發出血的可能性；若患者內鏡治療不能耐受時，可考慮介入治療。

3 小結

該患者入院時凝血指標、肝功能及腎功能未見明顯異常，在發生消化道出血時，消化科會診后給予了禁食、輸血、抑酸、護胃、補液等對癥支持治療，經治療后患者的出血仍不能控制；消化科再次會診后急行胃鏡檢查，并行胃鏡下止血治療，之后患者出血情況仍未控制，普外科會診后急行剖腹探查術+胃前壁切開術+十二指腸球部潰瘍縫扎止血術+腹腔引流手術及對癥支持治療后患者情況未見明顯好轉，檢查結果提示凝血功能異常，伴有心臟功能、肝臟功能及腎臟功能的持續惡化，最后患者因彌散性血管內凝血和多器官功能衰竭而死亡。

本文分析和總結了NSAIDs導致消化道不良反應的發生機制、常見原因及相關不良反應的處理方法，可為臨床醫護人員合理使用該類藥物及藥師更好地做好該類藥物的用藥監護工作提供一定的理論依據。醫護人員在使用NSAIDs時，應嚴格參照藥品說明書；對于老年患者、有其他基礎疾病的患者或合并其他用藥的患者在使用NSAIDs時應嚴格把握藥物的適應證、用法、用量等，用藥時盡可能使用選擇性COX-2抑制劑，并盡可能采取一定的預防措施以保護患者的胃腸道，減少藥物不良反應的發生，促進藥物的合理使用。