抗磷脂抗體綜合征相關性復發性流產的研究進展

徐敏倩 羅曉紅

成都中醫藥大學醫學與生命科學學院，四川成都 611130

復發性流產病因復雜，目前較為確定的有遺傳、解剖、內分泌、感染、凝血、免疫等因素[1]，其中抗磷脂抗體陽性（antiphospholopid antibody，aPL）為原因的流產占復發性流產的20%左右[2]。近來研究[3]認為，連續流產2次的復發性流產患者抗心磷脂抗體（aCL）陽性率為30.0%，連續流產≥3次的復發性流產患者aCL陽性率為32.5%。由此可見aPL陽性與復發性流產的關系越來越密切，因此應盡早明確妊娠合并aPL的致病機制。早診斷、早治療，降低復發性流產的發生率。

1 抗磷脂抗體綜合征（Antiphospholipid antibody syndrome，APS）

APS是以持續存在的aPL陽性為特征，以動靜脈血栓形成和妊娠并發癥為主要表現的一種非炎癥性自身免疫性疾病。分為原發性APS、繼發性APS和災難性APS，原發性APS一般無任何誘因，繼發性APS常繼發于多種疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、感染、吸煙和惡性腫瘤等。此外，受藥物影響，服用氯丙嗪、普魯卡因等也可出現aPL陽性，甚至正常人中的12%也可以檢測出aPL陽性。

aPL是一組針對帶負電荷磷脂或帶負電荷磷脂-蛋白復合物的異質性抗體，干擾各種依賴磷脂的凝血和抗凝因子，統稱aPL譜。根據識別抗原的特點，分為4類：①識別磷脂蛋白復合物的抗體，如輔因子依賴的aCL，陽性率檢出率最高，但特異性差；②直接識別蛋白質的抗體，如抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（anti-β2GPⅠ），在滋養細胞中高表達，是主要致病性自身抗體。研究[4]表示直接將antiβ2GPⅠ注入小鼠體內，會增加小鼠血栓以及胎兒丟失風險；③影響磷脂依賴性凝血反應的抗體，統稱為狼瘡抗凝物（LA），是影響APS預后的獨立危險因素；④直接結合磷脂的抗體，如梅毒、鏈球菌等感染時產生的抗體[5]。

2 致病機制

aPL不僅是APS的診斷標準，也是血栓和妊娠并發癥的危險因素。目前研究的致病機制主要有：①血管內皮抗凝功能障礙和補體系統的過度激活增加了血管通透性，促進了血小板聚集[6]；②aCL結合雷霉素靶蛋白復合物，使血管內皮細胞增生，形成促凝、促炎表型，參與血管病變[7]；③干擾胚胎滋養層的浸潤與植入，抑制滋養細胞遷移，減少hCG的產生[8]；④自身免疫系統功能紊亂；⑤抗凝保護屏障的完整性被破壞[9]。

通過上述機制導致胎盤微血栓的形成，滋養層細胞浸潤深度變淺，前列環素分泌減少，從而造成復發性流產、死胎等病態妊娠。

3 APS分類標準

起初臨床上沿用的是2006年修訂Sapporo抗磷脂綜合征分類標準[10]，然而完全符合經典產科APS診斷分類標準的女性僅占10%～15%。一方面大部分臨床表現符合經典產科APS的女性測得的aPL僅低滴度陽性，另一方面部分尚不符合經典產科APS診斷標準的女性經過標準化治療后成功妊娠，因此Arachchillage等[11]提出了Deepa非標準化產科APS診斷分類：①非標準化臨床標準。2次不明原因流產；3次不連續流產；晚期先兆子癇；胎盤早剝；晚期早產（孕34～36周）；≥2次不明原因體外輔助生殖技術失敗。②實驗室標準。低滴度的aCL或抗β-GP1抗體陽性（95至99百分位）；經典的產科APS臨床表現，間斷出現aPL陽性。確診條件是1條非標準化的臨床標準+2條悉尼標準的實驗室標準或1條非標準化實驗室標準+2條悉尼標準的臨床標準。

4 治療

4.1 心理治療

多次流產可嚴重導致患者自尊心受損，產生焦慮和抑郁的情緒，對生活失去興趣。張華等[12]發現采用心理干預治療的復發性流產患者的成功妊娠率（91.53%）大于對照組（84.21%），且新生兒Apgar評分優于對照組（P＜0.05）。表明對患者進行心理干預尤為重要，主要措施包括：①建立專業的復發性流產門診；②做好宣教：正確介紹疾病的發病機制、影響因素、預防措施、治療方法、藥物不良反應，同時介紹成功案例，消除患者的焦慮情緒；③引導患者家屬采取正確的關懷模式。

4.2 抗血小板及抗凝治療

抗凝治療主要目的是控制血液高凝狀態，預防流產。研究表示具有APS的復發性流產患者最有效的治療措施是抗血小板和抗凝治療[13]。

4.2.1 阿司匹林（aspirin，LDA） 抑制炎癥因子生成和加速滅活，穩定溶酶體膜；抑制血小板聚集和血小板環氧化酶，減少前列腺素的生成。由于不通過胎盤，所以孕期使用安全，且不會增加胎兒腹壁裂的風險。無血栓/流產史的高危aPL攜帶者建議LDA治療，推薦劑量75～100 mg/d[14]，確認妊娠即開始用藥，直至妊娠結束前1周停藥，或妊娠前4周服用直至孕36周停藥[15-16]。

4.2.2 低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH） LMWH除了具有高效的抗凝作用外，還有①負性調節免疫；②促進滋養細胞增值、侵襲，促進胎盤內血管內皮細胞修復生長；③抑制母體對胚胎的排斥反應；④抑制aPL產生的作用[17-18]。除此之外，LMWH還有不通過胎盤、不分泌于乳汁中的特點，所以無致畸作用。目前針對LMWH能否降低復發性流產意見不一，有研究提出在復發性流產中應用抗凝不能提高活產率，且存在出血風險[19]，但大多數學者[13，20-21]認為，LMWH能明顯提高活產率，降低生化妊娠以及流產率。劑量和使用時間應根據患者的情況進行個體化處理：①產科APS患者：建議單用LDA或LDA聯用預防劑量LMWH[100 IU/（kg·d）]，至少分娩前12 h停藥，分娩后12～24 h繼續給藥至產后6周；②既往血栓史的APS患者：LDA聯用治療劑量LMWH[100 IU/（kg·12 h）]，分娩前24～48 h停藥，分娩后12～24 h繼續給藥至產后6～12周[14，16-17]。用藥期間每2～4周監測凝血功能，每1～2個月監測肝功能、腎功能，同時觀察患者是否有鼻衄、牙齦、皮膚黏膜出血等情況。連續用藥超過3個月容易造成骨質疏松，應補充鈣劑。一旦發現LMWH造成的血小板減少癥，應立即停用肝素。復發性流產患者采用LDA聯合LMWH行預防性抗凝治療有利于改善妊娠結局，且用藥安全，但應嚴格規范使用，避免濫用、超范圍使用，實時藥物監測及時調整劑量，實現臨床安全、有效、個體化用藥。

4.3 免疫調節治療

4.3.1 丙種球蛋白 一種含有抗胎盤滋養層抗原的獨特型抗體，抑制aPL的產生[22]，從而抑制胎盤微循環阻塞、血栓形成、胚胎缺血缺氧。BSR/BHPR[23]指南認為妊娠期可以使用丙種球蛋白，且不會增加畸形率。自確認妊娠時每月靜滴10 mg丙種球蛋白直至分娩，推薦劑量0.2～0.4 g/L[13]。但免疫球蛋白屬于血制品，費用昂貴，有傳播血源性疾病的風險，故臨床應用仍較少。

4.3.2 糖皮質激素 誘導脂皮蛋白質的產生來抑制血管的收縮，減少免疫復合物的沉積造成的血管堵塞來抑制血栓的形成。糖皮質激素有增加新生兒唇裂的風險，但BSR/BHPR的處方指南[23]和EULAR[13]的研究均指出潑尼松龍安全有效，在整個妊娠期均可使用。2016年我國針對復發性流產提出，對于aPL持續陽性患者，自確定妊娠開始應用，推薦潑尼松10～20 mg/d[2]，以不超過10 mg為宜[24]，若孕期抗體水平轉陰持續1～2個月，可停藥，若抗體持續陽性，藥物應用可持續至妊娠結束。

4.3.3 羥氯喹 抑制血小板聚集、黏附、抗胎盤血栓形成；減少炎癥細胞因子的釋放、干擾固有免疫反應；降低LA活性以及aPLs的抗體效應。少量通過胎盤，但不會增加胎兒先天性畸形率[25]。對于標準產科APS女性，LDA和預防劑量LMWH聯合治療后仍有復發性流產者，可考慮增加羥氯喹[14]，建議劑量0.2～0.4 g/d[16]。妊娠期間使用羥氯喹有視野缺損、角膜水腫的風險，用藥前排除是否有眼底病變，用藥期間眼底檢查，初次（基線）和定期（3～4個月1次），包括視敏度、輸出裂隙燈、眼底鏡以及視野檢查，一旦發生眼睛不適立即停藥。

4.3.4 環孢素 既增強妊娠早期滋養細胞的遷移及侵襲能力，提高β-HCG水平，又減少妊娠晚期滋養細胞的凋亡，還能誘導母胎耐受。2013年美國NTPR研究表示，孕期使用環孢素/他克莫司有4%的胎兒出現畸形，同全國畸形胎兒比例（3%～5%）相當，表明環孢素/他克莫司無致畸作用。最近2019年的一項研究表示，對于Th1/Th2比值升高的反復妊娠丟失患者，環孢素治療可改善妊娠結局[26]，推薦劑量2～3 mg/（kg·d）[24]。

4.3.5 腫瘤壞死因子抑制劑 具有抗炎和抗凝的作用。BSR/BHPR[23]的研究認為英夫利昔單抗可以用至妊娠16周，依那西普和阿達木單抗可以用至妊娠中期結束，整個妊娠期均可使用賽妥珠單抗。目前臨床應用較少，有效性待進一步前瞻性研究，對常規藥物無法治療的復發性流產患者可酌情考慮使用。

4.3.6 他克莫司 一種新型的非激素類抗炎藥，具有阻止IL-2、IL-3、IL-5的合成和抑制鈣依賴活動的作用，還能阻止糖皮質激素及黃體酮的降解。可全孕期服用他克莫司0.03～0.06 mg/（kg·d），擇期停藥[24]。2019年一項針對109例接受輔助生殖技術助孕的反復胚胎植入失敗和復發性流產女性的研究[27]顯示，對反復胚胎植入失敗和復發性流產的女性使用一定劑量他克莫司治療不會增加產科和圍產期并發癥。但樣本量較少，有效性有待確認，需多中心多樣本進一步研究。

4.4 中醫治療

除西醫常規治療外，中醫及中西醫結合治療也是研究的熱點。中西醫聯合治療aPL陽性的復發性流產患者，可以提高妊娠率，縮短病程，減少藥物的毒副作用，且療效優于單純西藥治療，但aPL轉陰率無明顯差距[28]。中醫將復發性流產歸屬于“滑胎”范疇，其病機主要是先天稟賦不足，或不節房事，或大病久病造成腎虛；或飲食失宜，憂思勞倦損傷導致脾虛。因此國內臨床治療大多以補腎益氣、活血化瘀、疏肝健脾為主，并隨癥加減，輔以小茴香外敷小腹，同時配合針灸治療促進盆腔血液循環，加快炎癥吸收[29]。以補腎氣、化瘀血為原則，針刺下脘、中脘以調理中焦及脾胃運化；針刺氣海穴以培補元氣、疏導任脈；針刺關元穴以補益精血、培腎固本；針刺氣穴、太溪以益腎暖宮、通調氣血；針刺子宮穴以通調胞宮氣血；針刺地機穴以行氣活血；針刺歸來穴以調補沖任、溫腎益氣[30]。藥物上多選擇菟絲子、桑寄生、續斷、杜仲滋養肝腎而安胎；白術、黨參補中氣以載胎元。而在現代藥理研究中，這些中藥具有促滋養細胞增生、抗凝、抗血栓形成、抗炎、調節自身免疫、抑制子宮平滑肌收縮的作用，針灸具有促進血清雌二醇及黃體酮的分泌，增強子宮內膜的生長發育的作用，且對治療aCL陽性的復發性流產患者具有獨特優勢。但是目前中醫藥診治免疫性復發性流產的經驗相對較少，且中藥保胎制劑還存在許多不足之處，如中藥材質量優劣不等，中藥制備工藝落后等，同時中藥的療效判定標準無法統一，如何提高中藥保胎的療效，研制一個安全有效的中成藥，是目前所要解決的問題。

除此之外還有使用G-CSF、封閉抗體、他汀類藥物等，但臨床應用少，且爭議大。

5 總結和展望

APS一種嚴重威脅母嬰健康的復雜性疾病，其臨床表現主要包括血栓形成、復發性流產、胎死宮內、子癇前期、HELLP綜征、FGR、CAPS等。同時APS是一種需要婦產科、風濕免疫科、中醫科、血液科等共同管理的多學科疾病。目前臨床上應用最多的是在LMWH聯合LDA標準化治療的基礎上，針對病因個性化加減羥氯喹、環孢素等藥物，同時輔以補腎健脾、補益氣血、疏肝理氣的中藥，但仍需更多的樣本量來探尋治療的有效性，并且進一步深入研究APS發病機制，規范診療流程，最大限度的減少母嬰并發癥，甚至研究出可以“靶向”治療不同特點的疾病亞型的藥物。