血藥濃度監測下伏立康唑致肝酶升高及視覺異常的藥學監護*

張 青，張 松，王雨來，盧 振，劉 瑩，毛 絨，胡陽敏

（1.鄂東醫療集團黃石市中心醫院·湖北理工學院附屬醫院藥學部，湖北 黃石 435000； 2.腎臟疾病發生與干預湖北省重點實驗室，湖北 黃石 435000； 3.浙江大學醫學院附屬第二醫院藥劑科，浙江 杭州 310000）

曲霉菌屬真菌多于機體抵抗力降低時誘發疾病，目前已發現的曲霉菌超過200種，致病菌多是煙曲霉菌。肺曲霉病多繼發于肺結核、支氣管擴張癥、肺氣腫、免疫力低下或惡性腫瘤化學治療（簡稱化療）患者[1]。伏立康唑為三唑類抗真菌藥，主要用于治療侵襲性曲霉病、對氟康唑耐藥的嚴重侵襲性念珠菌感染（包括克魯斯念珠菌），以及由足放線菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重真菌感染[2]。國內文獻分析表明，其藥品不良反應發生率約為30%，主要包括神經系統損害、肝膽系統損害、視覺損害、皮膚反應、變態反應、腎功能損害、幻覺、嘔吐等，其中肝損害約占20%、視覺異常約占10%[3]。筆者參與了浙江大學醫學院附屬第二醫院呼吸內科病房中1例中年免疫力低下肺曲霉病患者使用伏立康唑致急性藥物性肝損傷及視覺異常的治療過程，適時提出干預意見，并參與給藥方案的制訂等藥學監護措施，從而使藥物性肝損傷及視覺異常得到相應治療，避免了進一步損害。現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，45歲，體質量65kg，體質量指數21.72kg/m2，2019年2月無明顯誘因出現咳嗽、咳痰癥狀，以白色痰為主，量少，于當地醫院就診，先后予比阿培南、亞胺培南西司他丁抗感染治療，治療期間行支氣管鏡檢查并行肺泡灌洗液培養，培養見煙曲霉菌，未予抗真菌治療，出院后癥狀未見明顯緩解。于2019年5月10日入浙江大學醫學院附屬第二醫院呼吸科，入院診斷為肺炎待查、全髖關節置換術后、系統性紅斑狼瘡、骨質疏松、免疫性血小板減少性紫癜。患者既往2001年診斷為“肺結核”，當地醫院予規范化抗結核治療，結果好轉；2002年因“淋巴結結核”，當地醫院行“左側淋巴結切除術”；2009年因“系統性紅斑狼瘡”在浙江大學醫學院附屬第二醫院住院治療，后風濕科門診隨診；2013年因“免疫性血小板減少性紫癜、系統性紅斑狼瘡”在浙江大學醫學院附屬第二醫院住院治療；2018年因“股骨頭缺血性壞死”在浙江大學醫學院附屬第二醫院行“全髖關節置換術”，現痊愈。既往用藥：甲潑尼龍片4 mg、碳酸鈣D3片0.6 g、阿法骨化醇軟膠囊0.5μg、埃索美拉唑腸溶片20 mg，均為1天1次、口服。

2 治療過程

患者既往診斷為肺結核、系統性紅斑狼瘡及長期激素用藥史，有曲霉菌感染高危因素；外院灌洗液培養見煙曲霉菌及胸部CT檢查示左肺上葉斑片影及空洞形成，左肺下葉胸膜下楔形結節，臨床診斷為肺曲霉病。入院后予伏立康唑針200 mg（首日加倍）、每12 h 1次靜脈滴注抗慢性肺曲霉菌治療，其他輔以激素、護肝、護胃、補鈣等對癥支持治療。5月14日，患者曲霉血清免疫球蛋白（IgG）大于500 g/L，當天給予伏立康唑前30 min抽取靜脈血，行伏立康唑血藥谷濃度監測，查房時患者訴咳嗽較前明顯好轉，但自感乏力、視物模糊，肝功能指標丙氨酸氨基轉移酶（ALT）243 U/L、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）292 U/L，較前明顯升高，加用護肝藥還原型谷胱甘肽針1.8 g、1天1次、靜脈滴注及多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg、1天3次、口服，以改善肝功能。5月15日，患者咳嗽咳痰情況明顯好轉，考慮抗肺曲霉菌治療有效，予帶伏立康唑片（200 mg、1天2次、口服）出院，繼續抗肺曲霉菌治療，出院后每周監測肝功能。

3 藥學監護

3.1 藥代動力學特征

伏立康唑為2016年美國感染病學會及2017年歐洲曲霉病治療一線推薦用藥。其藥代動力學參數具有以下特殊性。1）其為CYP3A4的強抑制劑，也是CYP2C19和CYP2C9同工酶的中度抑制劑。因此，會影響經CYP誘導代謝藥物的血漿暴露量，產生藥物相互作用。如合用可抑制CYP2C19和CYP3A4介導的奧美拉唑的代謝，會顯著升高奧美拉唑的血藥濃度，因此已接受奧美拉唑（≥40 mg）治療的患者合用時奧美拉唑劑量應減半。2）伏立康唑經CYP2C19和CYP3A4廣泛代謝，且在較小程度上經CYP2C9代謝。因此，CYP450酶誘導劑或抑制劑也會影響伏立康唑的血藥濃度，如利福平、卡馬西平等。3）由于CYP2C9和CYP2C19表現出遺傳多態性，觀察到某些患者群體藥代動力學的廣泛變化，因此需進行伏立康唑血藥谷濃度監測[4－6]，以監測其療效和藥品不良反應。關于血藥濃度監測的時機，我國《伏立康唑個體化用藥指南》[7－8]推薦，在伏立康唑首日劑量加倍后，首次監測的時機不早于第5劑給藥前，同時也指出，調整伏立康唑劑量，患者發生伏立康唑藥品不良事件或療效欠佳，加用或停用影響伏立康唑藥代動力學的藥物時，建議在第4～7天重復監測血藥濃度。

3.2 藥學監護分析

伏立康唑主要引起視覺障礙、發熱、皮疹、嘔吐、腹瀉、頭痛、肝酶異常等藥品不良反應，因此服用該藥的患者需在用藥的第1個月內每周監測肝功能，如無異常，改為每月監測。該患者在用藥第5天主訴乏力、視物模糊，同時實驗室指標示肝酶升高，臨床藥師積極參與該患者肝酶指標及視覺異常的原因分析，并作如下討論。

藥物性肝損傷：患者入院時肝酶指標為ALT68 U/L，AST 54 U/L，基本正常，入院第5天，患者肝酶指標急劇上升為ALT 243 U/L和AST 292 U/L，請消化內科醫師會診，排除疾病因素，考慮為藥物因素。患者當時正在使用的藥物有伏立康唑針、異甘草酸鎂針、甲潑尼龍片、泮托拉唑針、碳酸鈣D3片，其中后3種為患者既往一直使用的藥物，入院肝酶指標基本正常，不考慮歸為藥物性肝損傷；異甘草酸鎂為護肝藥[9]，而伏立康唑有肝酶升高的藥品不良反應報告，通過因果關系評價量表（RUCAM）評分及分析，伏立康唑很可能為藥物性肝損傷藥物[10]。JIN等[11]通過Meta分析，研究了伏立康唑血藥谷濃度與有效性和安全性間的關系，涉及21項研究1 158例患者，發現當谷濃度≥3.0μg/mL時肝毒性風險顯著增加，尤其是亞洲人群。故考慮是否與伏立康唑血藥谷濃度有關，當天在給藥前予伏立康唑血藥谷濃度監測。患者主訴咳嗽、咳痰較前明顯好轉，考慮抗曲霉菌治療有效，未予停藥，加用還原型谷胱甘肽及多烯磷脂酰膽堿聯合護肝[12]，待伏立康唑谷濃度結果出來后再作用藥調整。出院當天，回報患者伏立康唑谷濃度為2.69μg/mL，在正常范圍內，不做用藥調整，考慮患者治療有效，予以帶藥出院，1周后患者呼吸科門診就診，肝酶指標較前明顯下降，ALT 121 U/L，AST 67 U/L，咳嗽、咳痰較前明顯好轉，囑患者繼續每周復測肝功能指標。

致視覺異常：視覺障礙作為伏立康唑的藥品不良反應之一越來越受到臨床關注。其所導致的視覺障礙表現為視物受干擾、非自主性眼球顫動、視力衰退、視覺變形、視力模糊、出現光點、色覺改變等。該患者出現視力模糊，與既往文獻報道相符。一項關于伏立康唑對健康志愿者視力影響的單中心隨機對照試驗（RCT）[13]結果表明，尚無功能性或形態學證據表明服用伏立康唑用藥28 d以上會對視網膜產生退行性病變；伏立康唑對視覺感知、視網膜電圖、色覺和靜態視野閾值的影響在治療期間不會進展，且可逆；作者探討可能的機制是產生去抑制機制，可逆地使視網膜處于更適應光的狀態，并相對地提高對比度、靈敏度。另有文獻報道，停用伏立康唑后，患者的視覺異常會在1～14 d內消失，無任何后遺癥；靜脈給藥改口服給藥，視覺異常及神經異常的藥品不良反應會消失；同時建議對于危重癥患者繼續口服伏立康唑[14]。患者在服用伏立康唑后的第5天主訴視物模糊，出院后改為口服給藥，劑量不變。在出院后1周，患者于門診就診時述出院后第3天視物模糊消失，與文獻[14]的報道基本一致。

3.3 藥學監護要點

伏立康唑治療侵襲性真菌感染，在臨床被證實安全、可靠。美國、歐洲指南均首選伏立康唑治療肺曲霉病。為評估用藥療效及監測藥品不良反應，需進行血藥谷濃度監測，監測時機為首日加倍后，不早于第3天。伏立康唑可能致患者出現肝損傷，因此需密切關注其肝功能，并決定可否繼續使用。特別應注意，當谷濃度≥3.0μg/mL時的肝毒性風險顯著增加，尤其是亞洲人群。

伏立康唑所致視覺障礙在可耐受范圍內，目前尚無證據表明其對視覺安全性會產生長久影響。但用藥期間出現的視覺障礙會給患者的生活帶來諸多不便及潛在危險，因此用藥過程中一旦出現視覺障礙要及時評估，并考慮是否減量或停藥，有條件的醫療機構需進行伏立康唑血藥濃度監測，以保證用藥的安全性，以免造成嚴重后果。有研究表明，伏立康唑所致視覺異常，一般在用藥后第3～7天后出現，靜脈改口服后可逐步緩解，對于危重癥患者可考慮不予停藥，繼續口服給藥治療[15]。