二甲雙胍臨床治療新用途研究進展*

陳小藝，劉 蕊，2，徐，蘇 娜△

（1.四川大學華西醫院藥劑科，四川 成都 610041； 2.四川省成都市第五人民醫院藥劑科，四川 成都 610000）

二甲雙胍是目前全球應用最廣泛的口服降血糖藥，用于治療糖尿病已有60多年歷史，我國使用也已超過30年。2020年，美國糖尿病協會糖尿病診療指南推薦該藥作為2型糖尿病的一線用藥[1]。有研究顯示，該藥還有抗衰老、調節體質量、保護心血管、改善多囊卵巢綜合征（PCOS）、抗腫瘤等作用?，F對二甲雙胍的新用途及相關研究進展進行綜述。

1 文獻檢索方法與結果

以“二甲雙胍”“metformin”為主題詞，檢索CNKI、PubMed數據庫，檢索時限為各數據庫自建庫起至2019年12月，排除題目中涉及“糖尿病”“diabetes”的文獻，最后篩選出涉及二甲雙胍新用途的文獻29篇，其中中文4篇，英文25篇。

2 臨床治療新用途

2.1 抗衰老

CHO等[2]的研究提出，二甲雙胍的抗衰老機制與激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）信號通路有關。動物研究結果顯示，二甲雙胍通過激活核孔復合物（NPC）和?；o酶A脫氫酶家族成員10（ACAD10）途徑，直接作用于溶酶體，以及通過對大腸桿菌食物來源的代謝調節來減緩線蟲的衰老，延長秀麗隱桿線蟲的壽命[3]。二甲雙胍能延長小鼠的壽命，卻不能明顯延長果蠅[4]或大鼠的壽命，也不能進一步延長已經長壽物種（如F344大鼠品系）的壽命[5]。二甲雙胍抗衰老作用相關臨床研究顯示，二甲雙胍可能會抵消肌肉鍛煉的一些好處，但這項研究規模很小，且個體差異很大[6]。2014年啟動的《長壽二甲雙胍研究》（MILES）為雙盲、安慰劑對照的交叉臨床試驗，納入了14位人類受試者，以確定服用二甲雙胍1 700 mg/d可否使糖耐量受損的老年人恢復更多的年輕基因表達。關于骨骼肌和脂肪組織基因表達譜的最新研究顯示，二甲雙胍的抗衰老機制與調節衰老有關的代謝和非代謝基因表達有關[7]。

2.2 調節體質量

DAY等[8]的研究顯示，二甲雙胍通過增加激活轉錄因子4（ATF4）和C/EBP同源蛋白（CHOP，也稱DDIT3）的表達，誘導模型小鼠肝細胞表達并分泌生長分化因子15（GDF15），升高血液中GDF15的濃度，進而調節大腦特定區域，抑制模型小鼠攝入高脂飲食。GDF15基因模型小鼠在灌胃二甲雙胍后，其對高脂飼料的攝入量明顯小于GDF15基因缺乏模型小鼠的攝入量。同時發現，二甲雙胍的調節體質量作用是通過GDF15抑制食欲引起，且血液中GDF15的濃度與二甲雙胍的劑量相關。

2.3 保護心血管

大量研究及薈萃分析顯示，二甲雙胍用于心肌缺血再灌注損傷、心肌肥厚和心力衰竭、動脈粥樣硬化、高血壓等模型動物時可發揮心血管保護作用，該保護效應的重要分子機制與經典AMPK途徑及下游信號分子和非經典AMPK依賴途徑及其他信號分子有關[9－10]。研究表明，二甲雙胍對心臟的代謝、結構和功能有直接影響。二甲雙胍的抗炎和抗氧化特性可能間接改善內皮功能，通過減少炎性反應和氧化應激反應，防止內皮纖維化和重塑，從而間接對血管系統產生保護作用，還能通過減少肥大和局部缺血引起的心肌細胞纖維化改善心臟重塑。且臨床試驗也支持二甲雙胍對冠狀動脈和心力衰竭的保護作用。二甲雙胍可減輕心肌缺血再灌注損傷程度，并預防體液和血流動力學因素引起的不良重塑。但在靜止或心臟功能障礙的較晚期階段，對心肌細胞代謝和收縮功能的影響不明顯?？梢姡瑏碜耘R床試驗和真實世界注冊表的整體證據均證實二甲雙胍對冠心病和心力衰竭有保護作用[11]。

2.4 改善PCOS

PCOS的主要臨床表現有高胰島素血癥、停止排卵、胰島素抵抗及高雄激素血癥等。劉嘉寧[12]的研究結果顯示，二甲雙胍對胰島素抵抗有改善作用，可有效降低患者體內的促卵泡激素（FSH）、黃體生成素（LH）水平，促進排卵。但二甲雙胍用于PCOS的治療屬超藥品說明書用藥。PATEL等[13]的研究結果顯示，二甲雙胍對PCOS婦女的臨床結局有明顯改善，但在代謝和內分泌結局方面無改善。NADERPOOR等[14]的研究結果顯示，在改善生活方式的基礎上加用二甲雙胍6個月以上，PCOS患者的體質量指數（BMI）降低，皮下脂肪組織減少，月經改善。僅改善生活方式6個月與單用二甲雙胍6個月患者的BMI無顯著差異。表明生活方式與二甲雙胍的結合有助于進一步控制體質量，但現有研究樣本量較小，持續時間較短，且存在偏倚風險。

2.5 抗腫瘤

流行病學調查發現，糖尿病患者服用二甲雙胍后惡性腫瘤的發病率降低。臨床前研究確定二甲雙胍的抗腫瘤機制可能與損害細胞代謝并抑制致癌信號通路有關，包括通過靶向參與細胞分化、更新、轉移和代謝的特定途徑抑制減弱腫瘤干細胞（CSCs）活動。FOGARTY等[15]的研究顯示，二甲雙胍的抗腫瘤機制與激活AMPK途徑、抑制腫瘤細胞增殖有關；在胰腺癌、結直腸癌等腫瘤細胞中胰島素和胰島素樣生長因子1受體（IGF－1R）呈高表達。SALANI等[16]研究發現，二甲雙胍的抗腫瘤機制與調控胰島素/IGF－1軸有關。部分細胞試驗及臨床試驗也提示，二甲雙胍與靶向藥物聯合[17]可提升免疫治療類藥物的療效[18]，以增強化療藥物的作用[19]。但目前二甲雙胍抗腫瘤機制的研究還存在一定局限性，許多機制還有待更深入地進行臨床前研究予以證實。

2.6 治療自閉癥

GANTOIS等[20]的研究結果顯示，二甲雙胍能改善脆性X綜合征模型小鼠（灌胃10 d）的社交、行為和形態缺陷。脆性X綜合征是由脆性X精神發育遲滯1基因（FMR1）缺陷引起的遺傳病，可觸發大腦中蛋白質的過量生產，改變神經元之間的連接失調和行為，導致言語、行為和社交互動障礙。約影響全世界1/5 000的男孩和1/6 000的女孩，且常與焦慮癥和癲癇發作同時被診斷出來。與對照組比較，模型組小鼠的大腦聯結及相關行為，如許多自閉癥的癥狀，包括缺乏社會化的行為均恢復正常。二甲雙胍可恢復由FMR1基因缺陷所破壞的分子途徑，但二甲雙胍對這些信號途徑的確切作用有待進一步研究。

2.7 逆轉肺纖維化

郝偉等[21]的研究顯示，二甲雙胍能逆轉模型大鼠的肺纖維化，包括上調肺組織上皮型鈣黏附蛋白（Ecadherin）及緊密連接蛋白ZO－1的表達，下調α－平滑肌肌動蛋白（α－SMA）、波形蛋白（vimentin）、Ⅰ型膠原蛋白（collagenⅠ）、Ⅲ型膠原蛋白（collagenⅢ）和轉化生長因子β1（TGF－β1）的表達（P＜0.05）及Smad2/3和細胞外調節蛋白激酶（ERK1/2）的磷酸化水平。二甲雙胍可抑制肺纖維化大鼠肺泡上皮－間充質轉化（EMT），其機制可能與抑制TGF－β1信號轉導通路有關，但其臨床前的詳細機制尚需進一步研究。

2.8 協助戒煙

國外一項動物研究結果顯示，二甲雙胍能激活AMPK途徑，改善模型小鼠尼古丁戒斷癥狀[22]。已知二甲雙胍具有多個外周靶器官，包括肝和骨骼肌，這些器官中AMPK途徑的激活也有可能間接導致戒斷尼古丁后的行為。另一項研究中，在戒斷前1周通過腦室內導向插管集中遞送二甲雙胍（50μg/d），激活了海馬AMPK途徑，但未激活肝臟AMPK途徑，完全預防了尼古丁戒斷引起的焦慮行為，縮短了厭食潛伏期[23]。上述研究結果表明，二甲雙胍可改善尼古丁戒斷癥狀相關的中樞部位而非外周。

2.9 抗炎

SAISHO等[24]的研究結果顯示，二甲雙胍不僅可通過改善高血糖、胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、血脂異常等改善慢性炎癥，還可通過直接抑制核因子κB（NF－κB）而抑制炎性反應。二甲雙胍通過激活AMPK途徑而抑制細胞因子誘導的NF－κB激活[25]。還可抑制高脂飲食致動脈粥樣硬化兔的血管壁NF－κB活化，并降低血清C反應蛋白水平[26]。并能減輕果糖誘導的球囊損傷所致新的內膜增生，抑制胰島素抵抗大鼠的c－jun N末端激酶（JNK）和NF－κB[27]。這些研究表明，通過激活AMPK途徑抑制NF－κB，對于二甲雙胍的抗炎作用具有重要性。二甲雙胍可降低脂多糖致炎小鼠的脾指數，降低外周血白細胞介素6（IL－6）和腫瘤壞死因子－α（TNF－α）及肝臟組織中IL－6和TNF－α的mRNA表達水平，升高外周血白細胞介素10（IL－10）和肝臟組織中IL－10的mRNA表達水平[28]。

2.10 逆轉認知障礙

RUDDY等[29]的研究結果顯示，二甲雙胍可激活卒中模型小鼠新生的神經干細胞，促進分化，并導致運動功能恢復，且二甲雙胍誘導的神經干細胞擴展和功能恢復具有性激素依賴性，二甲雙胍會增加成年雌性小鼠神經前體細胞的大小，并促進雌性動物腦損傷模型認知的恢復。目前，計劃將實施臨床試驗，多倫多醫院的一項正在進行的小型研究中，將二甲雙胍作為大腦修復藥物進行人體試驗，以測試其對腦損傷的治療效果，研究結果尚未對外公布。

3 小結

經典口服降血糖藥二甲雙胍已在臨床前研究中證實了其在抗衰老、調節體質量、保護心血管、改善PCOS、抗腫瘤、治療自閉癥、逆轉肺纖維化、協助戒煙、抗炎、逆轉認知障礙等方面新的治療作用，其作用機制分別與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶AMPK信號通路，調控胰島素/IGF－1軸，恢復由FMR1基因缺陷所破壞的分子途徑，抑制TGF－β1信號轉導通路，直接抑制NF－κB等有關。

目前，二甲雙胍仍主要作為降血糖藥使用，其藥品說明書仍未更新適應證。二甲雙胍的潛在適應證中，抗炎、抗衰老、抗腫瘤、改善PCOS、保護心血管方面開展了相關臨床試驗，而在逆轉認知障礙、協助戒煙、治療自閉癥及調節體質量方面只進行了一些相關動物實驗研究，大多數二甲雙胍的臨床新用途缺乏大規模的多中心隨機對照試驗、系統評價、薈萃分析等高質量的證據支持，屬超藥品說明書用藥，缺少安全性評價和法律保護。建議今后進一步開展針對二甲雙胍新用途的臨床試驗，為臨床用藥提供理論依據及法律保障。