Embosphere微球栓塞在支氣管肺癌中的應(yīng)用價值

趙瑞峰 程連芝 王 冬 趙梓君

牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院介入科，黑龍江牡丹江 157000

肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一，起病比較隱匿，大多發(fā)現(xiàn)時為晚期，失去了手術(shù)切除的機會，臨床上肺癌常采用化療治療[1]，但效果欠佳，同時化療藥物帶來巨大的副作用。隨著介入放射學(xué)的發(fā)展，超選擇支氣管動脈栓塞術(shù)（bronchialarteryembolization，BAE）治療支氣管肺癌顯示出較好的效果[2-3]，臨床上栓劑的種類繁多，如碘油、明膠海綿、PVA顆粒等，各種栓塞劑有著各自的栓塞特點。近年來，Embosphere微球作為一種新型栓塞劑廣泛應(yīng)用于臨床工作中，其在肝臟惡性腫瘤的介入治療中發(fā)揮了重要的作用，取得良好的效果。Embospherer微球生產(chǎn)工藝上采用精細校準(zhǔn)，該栓塞劑具有表面光滑、親水性好、毒性小、靶向性好、完全而永久栓塞、不易簇集、彈性結(jié)構(gòu)、可壓縮性、不容易阻塞微導(dǎo)管等特點[4]。但Embospherer微球在肺癌的應(yīng)用中報道較少，根據(jù)Embosphere微球上述特性，本研究將Embosphere微球應(yīng)用于支氣管肺癌的栓塞治療，取得了較好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2018年1月至2019年12月進行介入治療的支氣管肺癌患者50例，男31例，女19例，年齡45～81歲，平均（67.25±2.45）歲，全部病例均經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診。其中中心型肺癌35例，周圍型肺癌15例。病學(xué)分型非小細胞肺癌39例，小細胞型肺癌11例。選取影像學(xué)最大橫截面積測量腫瘤最大直徑為5.30～10.60 cm，平均（8.41±1.83） cm。患者臨床表現(xiàn)為不同程度的咳嗽、咳痰、咳血、胸悶、乏力、發(fā)熱及消瘦表現(xiàn)，咳血患者10例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)明確診斷，具有1個或多個可測量的病灶；②年齡＜90歲，預(yù)期生存期＞3個月；③初治的晚期患者不能或不愿手術(shù)者；④所有患者簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受過放化療；②對鉑類藥物有過敏史；③存在腦部轉(zhuǎn)移病灶；④有凝血功能障礙或使用過抗凝溶栓藥物、活動性消化道潰瘍者；⑤無法控制的高血壓、糖尿病、癥狀明顯的心血管疾病及大量胸水無法平臥者；⑥化療禁忌證。

1.3 研究方法

入院常規(guī)行血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、離子、血糖、凝血時、心電及胸片檢查，術(shù)前1 d禁食水、備皮、簽訂知情同意書，對于緊張患者可以術(shù)前給予鎮(zhèn)靜治療。患者仰臥于DSA機（美國GE innova 3100）上，常規(guī)雙側(cè)腹股溝區(qū)消毒、鋪巾。局部麻醉右側(cè)腹股溝區(qū)股動脈穿刺點。采用Seldinger技術(shù)穿刺股動脈，穿刺成功后引入導(dǎo)管鞘，引入造影導(dǎo)管。X線透視下在支氣管分叉水平反復(fù)操作導(dǎo)管尋找支氣管動脈，成功后造影證實。進一步明確腫瘤的血供情況，支氣管動脈是否與肋間動脈及脊髓動脈共干，是否存在異位血供。將微導(dǎo)管超選進入腫瘤供血動脈，避開非靶血管，先灌注化療藥物，非小細胞肺癌灌注方案為吉西他濱1.0～1.2 g（江蘇豪森藥業(yè)集團，國藥準(zhǔn)字H20030104），順鉑80～120 mg（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023461），小細胞肺癌為VP16 50～100 mg（四川升和，國藥準(zhǔn)字H20045483），順鉑80～120 mg。灌注完畢后應(yīng)用Embosphere微球（美國 Merit X1842832.）進行栓塞，微球直徑選擇500～700μm，邊栓塞邊造影，當(dāng)顯示支氣管動脈閉塞，造影劑滯留時停止栓塞。術(shù)后常規(guī)進行補液、止吐、對癥治療，3周后重復(fù)治療，連續(xù)治療3次為一個療程，末次治療術(shù)后1個月進行療效評價。

1.4 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

評價腫瘤大小的變化、臨床表現(xiàn)的緩解情況、化療藥物副反應(yīng)情況、并發(fā)癥發(fā)生情況。臨床表現(xiàn)的緩解情況為完全緩解（CR）：臨床癥狀消失，影像學(xué)腫瘤體積減少＞50%持續(xù)4周；部分緩解（PR）：臨床表現(xiàn)明顯緩解，30%＜腫瘤體積減少≤50%持續(xù)4周；穩(wěn)定（NC）：臨床表現(xiàn)輕度緩解，腫瘤體積減少≤30%持續(xù)4周；無效（PD）：臨床表現(xiàn)無緩解或加重，腫瘤體積增大。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%[5]。

2 結(jié)果

50例患者均成功完成介入手術(shù)，手術(shù)成功率為100%；末次介入治療術(shù)后1個月復(fù)查選取影像學(xué)最大橫截面積，測量腫瘤最大直徑1.5～6.3 cm，平均直徑為4.3 cm，腫瘤體積明顯減小。CR患者9例（18%），PR患者35例（70%）、NC患者6例（12%）、PD 0例（0%），總有效率為88%。化療藥物副反應(yīng)情況：5例（10%）患者出現(xiàn)白細胞、血小板降低等骨髓抑制不良反應(yīng)，給予升白細胞藥物及升血小板藥物治療后恢復(fù)正常；7例（14%）患者出現(xiàn)術(shù)后輕度惡心、嘔吐，均于術(shù)后48 h內(nèi)發(fā)生，對癥治療后好轉(zhuǎn)；39例非小細胞肺癌患者灌注吉西他濱過程中患者均出現(xiàn)程度不同的咳嗽、咳痰、咽部嗆辣感，給予減慢灌注速度或者稀釋藥物處理。2例（4%）患者術(shù)后出現(xiàn)下肢麻木、無力、感覺減退，考慮栓塞過程中脊髓損傷，給予高流量吸氧、擴血管、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、糖皮質(zhì)激素治療，癥狀逐漸減輕，5～7 d后好轉(zhuǎn)。10例咳血患者介入治療術(shù)后咳血均消失。

3 討論

3.1 支氣管動脈化療栓塞在支氣管肺癌治療中的應(yīng)用價值

支氣管動脈化療栓塞治療支氣管肺癌的療效較為顯著，其療效的解剖學(xué)基礎(chǔ)為實驗和大量的臨床病例資料證實，肺癌組織的血供主要來自支氣管動脈[6-9]，其有效率為68%～97%。小細胞癌療效最好，可能與其對化療藥物及缺血敏感有關(guān)，其次為鱗癌、腺癌。中央型、支氣管動脈供血豐富的腫瘤療效優(yōu)于周圍型、支氣管動脈供血欠豐富的腫瘤。另外，支氣管動脈化療栓塞與手術(shù)、放療、全身化療配合使用，可明顯的獲得較好的遠期療效[10]。

許紹雄等[11]研究78例支氣管肺癌單純經(jīng)支氣管動脈灌注后CR 22例（28.2%），PR 26例（33.3%），NC 23例（29.4%），PD 7例（9%），有效率（CR+PR）為61.5%。顧建平等[12]研究221例支氣管肺癌經(jīng)單純支氣管動脈灌注后，CR、PR、NC、PD分別為12.7%、35.7%、39.8%、11.8%，有效率為48.4%，1年與2年生存率分別為56.4%與46.9%。另外相關(guān)研究108例支氣管肺癌經(jīng)支氣管動脈化療栓塞后CR、PR、NC、PD分別為14.8%、49.1%、29.6%、6.5%，有效率為63.9%，1年與2年生存率分別為77.8%與65.7%[13]。結(jié)合本研究提示，支氣管動脈單純灌注即可得到較好的療效，灌注化療聯(lián)合栓塞可提高療效，本研究患者總有效率明顯高于上述學(xué)者研究，可能與本研究患者使用Embosphere微球有關(guān)。

總結(jié)影響療效的因素主要有：治療次數(shù)過少，僅做1～2次治療，因各種因素而放棄進一步治療，或是支氣管動脈因化療藥物刺激和栓塞導(dǎo)致管腔狹窄、閉塞，側(cè)支循環(huán)形成，導(dǎo)致療效降低；腫瘤對化療藥物不敏感，需及時調(diào)整化療藥物；腫瘤血供不豐富；腫瘤多支血管供血，僅行一支血管治療而遺漏其他供血動脈；腫瘤有遠處轉(zhuǎn)移等。

3.2 Embosphere微球在支氣管動脈栓塞治療中的應(yīng)用價值

栓塞劑種類繁多，既往明膠海綿和PVA顆粒在支氣管動脈栓塞中得到了廣泛的應(yīng)用，然而明膠海綿和PVA顆粒不容易進入末梢動脈，導(dǎo)致栓塞效果欠滿意。此外，明膠海綿會在短時間內(nèi)完全降解，因此明膠海綿和PVA顆粒不是理想的栓塞劑。Embosphere微球是由不易降解的丙烯酸聚合物制成的[14]，是一種永久性栓塞劑。微球表面具有彈性和親水性，顆粒之間不粘連，能順利通過血管[15]。當(dāng)微球到達血管遠端時，可實現(xiàn)完全均勻的栓塞，微球的這些特征對支氣管動脈栓塞治療疾病提供了理論基礎(chǔ)。Embosphere微球作為一種新型栓塞材料，在國內(nèi)較多用于原發(fā)性肝癌的栓塞治療，取得了較好的療效。近年來將Embosphere微球應(yīng)用于肝外疾病的介入治療逐漸增多，本研究將其應(yīng)用于支氣管動脈的栓塞治療，效果明顯。

3.3 支氣管動脈栓塞在咳血中的應(yīng)用價值

臨床上造成咳血的原因較多，呼吸系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)的疾病均可。呼吸系統(tǒng)常見咳血的原發(fā)病主要有支氣管肺癌、支氣管擴張、肺結(jié)核等。介入治療主要針對出血癥狀，對原發(fā)病變的療效一般有限，因此其療效離不開原發(fā)病變的積極治療。上世紀(jì)70年代，Remy等[16]首先利用支氣管動脈栓塞術(shù)治療大咳血取得了滿意的臨床效果，其后臨床應(yīng)用日益增多，介入栓塞材料對栓塞術(shù)的成功與否起著重要的作用，是保證介入栓塞療效的關(guān)鍵。Corr[17]應(yīng)用Embosphere微球進行支氣管動脈栓塞治療70例大咳血患者，技術(shù)成功率為90%，復(fù)發(fā)率為13%，無嚴(yán)重并發(fā)癥；Chun等[18]報道支氣管動脈栓塞治療大咳血止血率為76.7%～96%；國內(nèi)李成等[19]針對14例經(jīng)內(nèi)科治療無效的中晚期肺癌大咳血行支氣管動脈栓塞治療，栓塞劑選用Embosphere微球，所有病例隨訪3個月以上，完全止血8例（57.1%），不完全止血4例（28.6%），無效2例（14.3%），總有效率為85.7%。本研究50例患者中，10例合并咳血，介入栓塞術(shù)后，咳血均消失，有效率為100%。

3.4 支氣管動脈化療栓塞并發(fā)癥發(fā)生分析及處理原則

支氣管動脈化療栓塞的主要并發(fā)癥有脊髓損傷、化療藥物相關(guān)并發(fā)癥、栓塞后綜合征、異位栓塞等，脊髓損傷是較為嚴(yán)重的并發(fā)癥。脊髓損傷的主要原因為解剖學(xué)因素，胸段脊髓90%的血供來源于肋間動脈發(fā)出的根髓動脈，且此段的吻合支較少，是脊髓的相對缺血區(qū)。約5%的病例根髓動脈中最粗大的一支（Adamkiewicz動脈）發(fā)自右側(cè)肋間-支氣管動脈干，其他支氣管肋間動脈也可與根髓動脈存在溝通。如果所屬肋間動脈的血液不足以供應(yīng)該段脊髓，則脊髓動脈缺血，可能出現(xiàn)壞死而引起截癱，這是造成脊髓損傷的解剖學(xué)基礎(chǔ)。經(jīng)支氣管動脈給予的藥物包括對比劑、化療藥物以及栓塞劑，這些均可造成脊髓的損傷。因此，臨床工作中預(yù)防脊髓損傷的方法主要有：正確識別根髓動脈，患者術(shù)前增強CT掃描是必要的，增強CT可以辨別部分根髓動脈。術(shù)中仔細分析DSA圖片，發(fā)現(xiàn)根髓動脈時栓塞要特別小心，必須超選擇插管避開根髓動脈，釋放栓塞劑時采用“低壓流控”的方法，避免栓塞劑的反流，必要時也可選擇放棄栓塞。有時增強CT和DSA也不能夠顯示根髓動脈，采用旋轉(zhuǎn)DSA技術(shù)，利用工作站后處理技術(shù)，多可以顯示出根髓動脈情況；選擇對脊髓損傷較小的對比劑和化療藥物，對比劑多選擇非離子型等滲對比劑，如威視派克，禁止使用5-FU、甲氨蝶呤、VP16、平陽霉素等對血管刺激性大的藥物；栓塞劑建議選擇直徑大于500μm。一旦發(fā)生脊髓損傷，可給予高流量吸氧、擴血管、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、糖皮質(zhì)激素治療。

化療藥物副反應(yīng)及栓塞后綜合征包括惡心、嘔吐、白細胞、血小板降低等，對癥治療大多可好轉(zhuǎn)。血細胞降低可使用升白細胞藥物及升血小板藥物治療，效果顯著。避免異位栓塞的方法主要是盡可能的超選擇插管，避開正常供血動脈，避免栓塞劑的反流。

綜上所述，介入栓塞術(shù)治療支氣管肺癌是有效、可選擇的治療方法之一；其中Embosphere微球由于自身特點，其屬永久末梢栓塞劑，可能優(yōu)于明膠海綿及PVA等其他顆粒型栓塞劑，但需要大劑量樣本對比分析；使用Embosphere微球栓塞在肺癌伴咳血的治療中療效確切；支氣管動脈栓塞注意并發(fā)癥的發(fā)生，尤其要避免脊髓動脈損傷。