1例抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎合并肺結核患者的藥學監護

藺麗穎，宋智慧，張 弨（首都醫科大學附屬北京同仁醫院藥學部，北京 100730）

抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）主要包括顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA)、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）和嗜酸性粒細胞肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），是一組累及全身中小血管的自身免疫性疾病，病變累及部位最多見腎臟和肺臟，此外還可見消化道、神經系統以及五官等全身多個系統[1]。本院五官科全國知名，因此患者多以五官科癥狀入院，故需準確判斷疾病的活動性和病情變化來決定治療方案及療程。

1 病例概況

患者，女性，22歲，身高168 cm，體質量57 kg。約3年前出現間斷性鼻堵伴清涕，6個月前鼻堵再發加重，5個月前出現39.4 ℃的高熱，隨后出現雙小腿及左前臂散在紫癜伴膝踝關節疼痛及尿潛血，外院按過敏性紫癜予糖皮質激素治療效果不佳，同期出現雙眼紅，2個月前出現眼痛及視力下降伴頭痛，20 d前于我院眼科診斷為鞏膜炎。2019年4月17日查抗蛋白酶3（PR3）抗體99.0 RU·mL-1，抗核抗體、抗磷脂抗體譜及類風濕因子陰性；5月7日收入風濕免疫科。既往史：對紅霉素過敏；幼年曾與結核患者密切接觸數年，并曾反復出現呼吸道癥狀，未予診治。入院查體：BP 128/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），眼紅，耳廓外形正常，無壓痛，粗測聽力下降，無鞍鼻畸形，副鼻竇無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音。輔助檢查：結核桿菌γ干擾素釋放試驗0.5 pg·mL-1，肺CT示：右肺上葉尖段及左肺上葉尖后段異常密度影，慢性炎癥改變可能性大。入院診斷：1）鞏膜炎；2）AAV-GPA?

2 主要治療經過

該患者5月10日予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，qd，ivgtt，療程5 d，后予40 mg，qd，ivgtt，共3 d，并于5月12日加入抗結核治療[利福平膠囊（0.45 g，qd）+異煙肼片（0.3 g，qd）+左氧氟沙星片（0.5 g，qd）+吡嗪酰胺片（0.5 g，tid）]。5月13日患者訴眼紅、眼痛、頭痛明顯減輕。5月18日予口服甲潑尼龍片（48 mg，qd），復查抗PR3抗體130.0 RU·mL-1，患者訴眼紅、眼痛、頭痛加重。5月20日改為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，qd，ivgtt，共2 d，患者訴眼部癥狀改善不佳。5月22日予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉120 mg，qd，ivgtt，共3 d，同時予注射用環磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）0.4 g，qw，ivgtt加強原發病治療，患者眼部癥狀改善，但頭痛未減輕。經過臨床藥師干預，5月25日甲潑尼龍片調整為每日三次口服（早40 mg，午16 mg，晚24 mg），患者眼部癥狀改善不明顯，且頭痛無好轉，6月1日停用利福平，并逐步調整甲潑尼龍片至早32 mg，晚16 mg，4 d后患者各種不適均好轉出院。

3 臨床藥學監護

3.1 AAV的個體化治療

AAV是以血清中存在ANCA為主要特征性表現的一類疾病，根據2017年巴西風濕病協會（Brazilian Society of Rheumatology，BSR）擬定的AAV誘導治療的指導[2]，糖皮質激素聯合免疫抑制劑為主要治療方案，能顯著改善患者的預后，誘導治療階段免疫抑制劑以CTX為首選，次選利妥昔單抗、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯等。糖皮質激素具有抗炎、抗過敏作用，可以抑制結締組織增生，降低毛細血管壁和細胞膜的通透性，減少炎性滲出[3]。該患者以眼紅、眼痛伴頭痛及一過性高熱、過敏性紫癜為主要表現，抗PR3抗體陽性，故考慮AAV-GPA可能性大，選擇注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg，qd，ivgtt）作為初始治療方案且有效，后遵循個體化治療原則逐漸減量。長期使用糖皮質激素可能出現多種不良反應[4]，如高血壓、高血糖、誘發感染、骨質疏松、消化性潰瘍、低血鉀等，因此藥師重點關注該患者住院期間血壓及血糖的變化，未見異常，同時予抑酸、補鈣等輔助治療。

CTX在進入人體后通過肝臟磷酰胺酶或磷酸酶水解，轉化為磷酰胺氮芥，形成氮芥類衍生物，對細胞分化、增殖進行抑制，起到免疫調節作用[4]。給藥方式包括口服和靜脈沖擊治療，根據2017年BSR指南[2]的建議，兩種方式在誘導緩解率上無差異，口服CTX 2.0 mg·kg-1·d-1（最高200 mg·d-1）或靜脈沖擊每次15.0 mg·kg-1（最高1.2 g），間隔2～3周一次，直至緩解。該患者體質量57 kg，計算口服CTX積累量大于靜脈沖擊劑量，而且隨著CTX積累量的增加，不良反應的發生風險亦增加，因此在誘導治療階段建議采用靜脈沖擊CTX 0.4 g，qw。CTX會呈現一系列毒副反應，如骨髓抑制、性腺抑制、繼發感染等，因此告知患者出院后定期監測血常規及血生化，并告知可能出現的不良反應，囑其輸液期間多飲水以防出血性膀胱炎的發生；同時考慮患者未婚未育，藥師告知待疾病緩解后可停用CTX，更換免疫抑制劑，如硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯等，以緩解其抵觸用藥的情緒。

3.2 糖皮質激素與利福平的相互作用

結核性病變常累及眼底，極少數情況可累及鞏膜。該患者同時存在AAV及肺內陳舊結核病灶，二者均可引起鞏膜炎，因此目前無法準確判斷鞏膜炎的直接病因。經結核病研究所會診，建議予診斷性抗結核治療[利福平膠囊（0.45 g，qd）+異煙肼片（0.3 g，qd）+左氧氟沙星片（0.5 g，qd）+吡嗪酰胺片（0.5 g，tid）]。患者于3 d內先后使用糖皮質激素及利福平等藥物，眼部癥狀先改善后加重。

臨床藥師對患者的用藥進行分析，發現眼部癥狀加重可能是由糖皮質激素與利福平的相互作用所致。利福平為CYP3A4的誘導劑，可加速糖皮質激素的代謝，縮短其半衰期，增加血漿清除率，降低生物利用度[5-9]。有研究[5]顯示，利福平可使糖皮質激素在血中的清除率增加45%，使藥物到達組織的量減少66%，建議兩種藥物合用時應增加糖皮質激素的劑量至少1倍，在應激狀態下可能需要增加糖皮質激素4倍的劑量[10]。陳金波等[8]曾報道1例大皰性類天皰瘡合并結核性胸膜炎患者在聯合使用糖皮質激素及利福平后，病情無法控制，而停用利福平后5 d病情緩解的案例。Lee等[9]研究表明，利福平對糖皮質激素代謝的影響隨時間而呈動態變化，在加用或停用利福平5 d內可達到最大效應的一半，而在第14 d可達到最大效應。該患者在予利福平前予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，qd，可控制眼部癥狀，隨著糖皮質激素減量及在聯用利福平6 d后，復查抗PR3抗體較前升高，提示病情控制不佳，隨后仍予初始糖皮質激素劑量，療效不佳，而當糖皮質激素加量至120 mg，qd及聯用CTX （0.4 g，qw）后病情可控；但隨著糖皮質激素減量，癥狀再次加重，因此臨床藥師建議醫生增加糖皮質激素的劑量，必要時停用利福平。醫生調整甲潑尼龍片為晨起40 mg，中午16 mg，晚上24 mg，但患者頭痛、眼痛癥狀控制仍不佳；最終停用利福平，4 d后患者頭痛癥狀消失，眼部癥狀亦明顯改善，病情變化過程與文獻所述相似。

3.3 利福平導致頭痛的相關性分析

根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，不良反應判定方法為：1）用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系；2）反應是否符合該藥已知不良反應的類型；3）停藥或減量后，反應是否消失或減輕；4）再次使用可疑藥品是否再次出現同樣的反應；5）反應是否可用并用藥的作用、患者病情的進展或其他治療的影響來解釋。

該患者入院前即有眼紅、眼痛及視力下降伴頭痛，在予糖皮質激素及免疫抑制劑治療過程中，眼紅、眼痛隨治療逐漸好轉，但頭痛癥狀改善不明顯，且于加用利福平6 d后加重，停用利福平4 d后好轉，后未再復發。該患者的頭痛雖與利福平沒有直接的時間關系，但通過分析發現，對患者的原發病進行系統治療后，由原發病引起的其他癥狀均見好轉，而頭痛未見改善，因此懷疑頭痛與使用利福平存在時間關聯性，根據不良反應的判定方法，最終判定頭痛與利福平可能有關。利福平是抗結核的常用藥物，不良反應較多。司果等[11]報道了1例利福平引起的劇烈頭痛；李國境等[12]報道了多例利福平引起的頭痛、頭暈、血壓升高；其他文獻[13-14]同樣報道了多例利福平引起頭痛等流感樣癥狀。而該患者僅有頭痛，且停用利福平后癥狀好轉，提示臨床，對應用利福平后出現不明原因的頭痛或頭痛加重情況，應考慮其相關性，并及時調整抗結核治療方案。

4 討論

本案中臨床藥師對患者病情變化進行分析，發現糖皮質激素與利福平存在相互作用，并對藥品不良反應進行判定，提前告知患者相關藥物可能出現的不良反應等，協助醫生解決實際問題，提示在風濕免疫科臨床藥師可通過以下幾點開展工作：1）糖皮質激素及免疫抑制劑的用藥監護，監測不良反應以提高用藥安全。2）藥物相互作用，協助醫生把控整體用藥。3）用藥教育以提高患者用藥依從性。經過全程化監護，臨床藥師在優化患者治療方案和提高用藥安全性等方面會起到一定的積極作用。