臨床藥師參與1例成人斯蒂爾病患者抗感染治療的藥學監護實踐

佟曉娜，李海峰，孫 聰，劉蓉春（.云南省第三人民醫院藥劑科，云南 昆明 6500；.云南省第三人民醫院呼吸內科，云南昆明 6500）

成人斯蒂爾病（adult onset Still's disease，AOSD）是以發熱、關節痛和（或）關節炎、皮疹、中性粒細胞增多為臨床特征的疾病。由于此病本身呈現出典型的弛張熱（體溫常達39 ℃以上），同時伴有周圍血白細胞總數及中性粒細胞的增高，肝功能受損等系統受累，所以此病經常被誤診為感染性疾病[1-2]。該病為罕見病，相關臨床資料較少。臨床藥師通過參與1例AOSD伴感染患者的抗感染治療過程，探討此類患者的藥學監護及藥學服務，現報道如下。

1 病例概況

患者，男性，46歲，體質量70 kg，身高170 cm。因“間斷發熱、咳嗽1個月余”于2018年8月1日入院。患者近2個月來反復出現發熱，最高體溫39 ℃，發熱時伴有寒戰，伴間歇性咳嗽、咳痰，伴咽痛及雙膝關節疼痛，在診所經抗感染及地塞米松治療后體溫恢復正常，期間每次發熱均使用退熱藥物。7月15日我院門診CT示右肺上葉后段鈣化灶；縱隔淋巴結腫大。5 d前患者再次出現畏寒、發熱，體溫38.5 ℃，咳嗽及咳痰加重。入院查體：T 39.3 ℃，P 114次?min-1，R 22次?min-1，神清，咽充血，雙肺未聞及干濕性啰音，心律齊，膝關節紅腫。否認高血壓、冠心病、糖尿病、慢性腎臟疾病病史，否認手術外傷及輸血史，否認肝炎、結核等傳染病史，無藥物及食物過敏史。入院前血常規示：WBC 14.37×109·L-1，N% 73.2%。入院診斷：發熱原因待查；縱隔淋巴結腫大。

2 主要治療經過

入院后予注射用頭孢西丁鈉（2 g，q 12 h，ivgtt），注射用鹽酸左氧氟沙星（0.5 g，qd，ivgtt）抗感染治療，鹽酸溴己新葡萄糖注射液100 mL，tid，ivgtt，吲哚美辛栓0.05 g塞肛。入院第2天，患者仍有高熱，最高體溫39.2 ℃，伴畏寒、寒戰，咳黃色膿痰。血生化示：ALT 132.5 U·L-1，AST 105.1 U·L-1，TBIL 6.6 μmol·L-1，DBIL 3.9 μmol·L-1，IBIL 2.7 μmol·L-1。血常規回報示：WBC 18.81×109·L-1，N% 78.5%。入院第5天，仍有高熱，最高體溫38.9 ℃，伴畏寒、寒戰，咳黃色膿痰。抗ANA譜陽性。抗核抗體滴度1∶320。丙型肝炎抗體陽性，血常規示：WBC 32.63×109·L-1，N% 91.4%，CRP 61.29 mg·L-1。血生化示：ALT 79.7 U·L-1，AST 72.1 U·L-1， PCT 0.57 ng·mL-1。膝關節CT示雙膝關節輕度退行性改變、雙膝髕上囊少量積液。凝血功能示：PT 13.1 s，FIB 4.94 g·L-1，TT 20.3 s。換用注射用美羅培南及注射用鹽酸萬古霉素靜脈滴注繼續抗感染治療。入院第6天，仍有發熱，胸部CT+肺動脈體成像示雙肺多發炎癥并雙側胸腔少量積液，未見肺動脈栓塞。患者訴4個月前反復出現皮疹，飲酒后明顯。經多學科會診考慮診斷為AOSD，藥師建議更換藥物為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，q 12 h，ivgtt。停用注射用鹽酸萬古霉素、注射用美羅培南，予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）抗感染。入院第9天，患者未再發熱。血常規示：WBC 19.91×109·L-1，N% 83.6%，CRP 67.58 mg·L-1，PCT 0.79 ng·mL-1。痰培養及血培養結果陰性，ALT 60.9 U·L-1，AST 62.0 U·L-1；凝血功能示：PT 13.4 s，FIB 2.10 g·L-1，TT 22.8 s。入院第10天，患者癥狀好轉，調整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉為40 mg，qd，ivgtt。入院第13天胸部CT提示雙肺炎癥完全吸收。血常規示：WBC 19.01×109·L-1，N% 63.3%；凝血功能示：TT 24.4 s，FIB 1.28 g·L-1，FDP 24.0 μg·mL-1。骨髓穿刺結果陰性，丙肝病毒核酸：1.21×106，停用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，入院第16天復查凝血功能示：PT 11.8 s，FIB 1.98 g·L-1，TT 22.5 s。患者于第17天出院。

3 臨床藥學監護

AOSD會出現長期反復高熱，伴有白細胞總數及粒細胞增高，合并感染時常難以鑒別，同時患者多合并有肝、脾腫大、皮疹、關節炎等，病程相對較長，為藥品不良反應的高發人群。

3.1 明確診斷后抗感染方案的調整

患者入院時發熱伴WBC、N%基礎水平較高，WBC 18.81×109·L-1，N% 78.5%，給予經驗性廣覆蓋聯合治療，明確診斷后，原則上應停止使用抗感染藥物。然而入院第5天患者出現感染指標的明顯升高：WBC 32.63×109·L-1，N% 91.4%，CRP 61.29 mg·L-1，PCT 0.57 ng·mL-1。結合當日胸部CT結果及臨床癥狀，表明患者在8月5日即入院第5日時確有感染因素，需要繼續行抗感染治療。臨床藥師認為患者目前沒有廣覆蓋聯合用藥的依據，建議重新制定抗感染方案。臨床藥師分析該例患者特點如下：①患者為壯年男性，既往體健；②患者確診感染的時間為入院48 h后；③本院呼吸科院感排名前5位細菌分別為：銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、屎腸球菌；④根據《感染相關生物標志物臨床意義解讀專家共識》：革蘭陰性桿菌感染時，PCT的升高更為顯著[3]；⑤患者發病后有抗菌藥物接觸史。綜上，臨床藥師建議選擇能夠覆蓋革蘭陰性桿菌，適當兼顧耐藥菌的抗菌藥物。故推薦選用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g，q 12 h，ivgtt）繼續抗感染治療。

3.2 抗感染治療期間的藥學監護

患者換用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，WBC及N%逐步恢復至入院基礎水平，PCT恢復正常，感染癥狀明顯好轉，表明治療有效。

患者入院第9天凝血功能檢測提示TT 22.8 s，復查后TT 24.4 s。根據《診斷學》第8版，已經達到凝血功能障礙的診斷標準，床旁查看患者未見明顯臨床出血征象。醫生與臨床藥師探討凝血功能障礙是否為藥物所致。臨床藥師考慮注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉誘發的凝血功能異常多出現在使用后的3～8 d，其中30.8%的患者無臨床出血征象[4]，分析患者出現凝血障礙時間與使用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可能存在相關性。臨床藥師建議醫生停用該藥，醫生采納建議并繼續監測患者凝血指標，在患者凝血指標下降后，患者于第17天出院。

3.3 用藥教育

AOSD尚無根治方法，主要治療目標就是盡早控制，減少復發。囑患者出院后于風濕免疫科就診，針對此疾病采取進一步治療。告知患者出院后需繼續服用醋酸潑尼松片，每日晨起口服60 mg，qd，1個月后口服55 mg，qd，此后依次每月遞減5 mg，直至能夠以最小劑量維持病情穩定。服用過程中可能會出現血壓、血糖、血脂升高，消化道潰瘍（腹痛、便血或大便顏色變深）等情況，若出現上述癥狀或者監測結果異常需及時來醫院就診。

4 討論

該例患者入院第9天后PT、TT、D-二聚體、FDP較入院時升高。入院第13天，TT進一步升高，FDP及D-二聚體仍升高，但較前幾次明顯下降。推測患者此時可能有纖維蛋白原的降解，處于一種高凝狀態，然而入院后相關檢查已排除血栓性疾病。入院第16天，TT、D-二聚體、FDP較前明顯回落，由此可以看出凝血指標的變化與入院第5天后治療方案的更改有明顯時間關系，但是藥物因素還是疾病本身因素，仍需要進一步鑒別。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉結構中含有N-甲基硫代四唑，會影響與維生素K相關凝血因子的合成，容易出現以PT、APTT指標異常為主的凝血障礙[5-7]。若患者同時有低蛋白血癥、肝腎功能異常，凝血障礙不良反應的發生率也會升高[8]。然而經過循證檢索，尚未查到頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉有影響TT、FDP指標的報道。

患者無血液系統疾病，我國2010版《成人斯蒂爾病診斷及治療指南》僅指出該病會引起肝酶輕度升高，未指出有相關并發癥[1]。然而臨床藥師查閱國外文獻，發現AOSD患者往往合并有凝血功能異常及肝功能異常等多個并發癥，容易引起FIB減少、FDP升高及TT增加的癥狀[9]。推測患者指標回落可能與患者及時使用糖皮質激素后癥狀得以控制有關。

綜上，患者凝血指標異常可能由AOSD疾病本身引起，但由于頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉主要經肝臟代謝，患者入院后肝酶有異常，丙肝檢測陽性，雖然膽紅素相關指標正常，臨床藥師認為AOSD疾病本身會引起凝血異常及肝功能損害，患者凝血指標及肝功能指標有進一步惡化的風險，同時考慮患者感染已得到有效控制，建議醫生停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。本例患者病程較長，AOSD為罕見自身免疫性疾病，并發癥較多，臨床相關資料較少，用藥引起不良反應發生的風險較大，臨床藥師在患者整個治療過程中為醫生及患者提供藥物相關知識，充分發揮臨床藥師的作用，確保患者用藥安全有效。