他汀類藥物誘發新發糖尿病及發病機制研究進展

劉星雨，懷文娟

（民航上海醫院藥劑科，上海 200336）

他汀類藥物可減少膽固醇合成，是預防動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要藥物。2012 年，美國食品和藥物管理局、歐洲藥品管理局分別發布了關于“他汀類藥物可升高糖化血紅蛋白（HbA1C）和空腹血糖”“對糖尿病高危人群能增加新發糖尿病風險”的警告。高血糖能加速動脈粥樣硬化，“葡萄糖假說”認為，該疾病可直接導致心血管疾病發生，心血管疾病是糖尿病患者發病和死亡的最主要原因［1］。他汀類藥物誘發新發糖尿病的機制尚

不明確，不同他汀類藥物的誘發概率也不相同。鑒于此，查閱了國外2000 年以來他汀類藥物對血糖濃度影響的相關文獻，對他汀類藥物與新發糖尿病間的關系及其發病機制進行綜述，為臨床合理選用該類藥物提供依據。

1 臨床證據

SUKHIJA 等［2］對 345 417 名退伍軍人進行的研究結果顯示，與未服用他汀類藥物的患者相比，無論使用何種他汀類藥物，糖尿病與非糖尿病患者空腹血糖均升高。SATTAR 等［3］檢索了 Embase，Medline，Cochrane 等數據庫1994 年至2009 年的英文文獻，共收集相關信息2 841份，排除他汀類藥物比較研究、入選樣本量≤1 000 例的研究及平均隨訪時間≤1 年的研究后，納入13 個以他汀類藥物為研究對象，以心腦血管事件為觀察終點，以安慰劑或標準護理為對照的大樣本臨床研究。結果顯示，其中6 項已發表新發糖尿病資料；其中7 項原始研究中新發糖尿病診斷標準不統一，但每人至少有1 次隨訪空腹血糖結果，在Meta 分析中統一了新發糖尿病診斷標準，對約每6 個月監測1 次空腹血糖的研究，須2 次空腹血糖≥7.0 mmol／L；對隨訪周期大于6 個月且僅1 次空腹血糖記錄的研究，須空腹血糖≥7.0 mmol ／ L。這13 項研究中共納入91 140 例無糖尿病患者，合并分析發現，他汀類藥物有輕度增加新發糖尿病風險［ OR ＝1.09，95% CI（1.02，1.17）］；與安慰劑對照組或標準護理對照組相比，他汀類藥物治療組新增174 例新發糖尿病患者，即隨訪期間新發糖尿病風險增加9%，新發糖尿病風險可表示為每 255 例 ［95% CI（150，852）］接受他汀類藥物治療4 年的患者中將增加1 例新發糖尿病患者。

LEE 等［4］觀察 40 000 例患者后發現，他汀類藥物使用者的糖尿病發生率高于不使用者［7.6%比5.7%，HR ＝1.66，95% CI（1.49，1.85）］。

但 HAN 等［5］通過前瞻性、隨機、雙盲試驗分析，比較了急性冠脈綜合征患者在3 年隨訪期間匹伐他汀高劑量（4 mg）組和低劑量（1 mg）組的新發糖尿病風險。在原研究的1 044 例患者中，667 例2 型糖尿病高危患者納入亞組分析。結果匹伐他汀低劑量組和高劑量組的新發糖尿病發生率相當（P ＝0.36），表明匹伐他汀不會導致患者的血糖參數惡化。

PARK 等［6］隨機抽取 500 例每天接受大劑量匹伐他汀（4 mg）或阿托伐他汀（20 mg）持續治療24 個月的患者，檢測其HbA1C水平及其他生物標志物時發現，強化劑量的阿托伐他汀可能比強化劑量的匹伐他汀更易誘發新發糖尿病，這種差異可能源于兩者對脂聯素影響的差異。

2 危險因素

2.1 他汀類藥物類型

KOSTAPANOS 等［7］認為，他汀類藥物較高的致新發糖尿病傾向可能與其親脂性有關，親脂性他汀類（如辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀）較親水性他汀類（如瑞舒伐他汀和普伐他汀）更易誘發新發糖尿病。與親水性他汀類藥物相比，親脂性他汀類藥物對細胞膜具有更強的親和力，易進入細胞內，可能參與抑制葡萄糖刺激胰島素分泌的內源性代謝途徑。

2.2 他汀類藥物劑量

既往的回顧性研究結果支持高劑量他汀類藥物致糖尿病風險增加的論點。PREISS 等［8］的薈萃分析發現，強化劑量他汀類藥物增加新發糖尿病的風險大于中等劑量，在32 752 例非糖尿病患者中，強化組（阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg／d）有1 449 例新發糖尿病，中等劑量組（辛伐他汀 10 ～ 40 mg ／ d 和阿托伐他汀 10 mg ／ d）有1 300 例新發糖尿病；強化組相較中等劑量組，每年每1 000 例患者中會額外增加2 例新發糖尿病，但可減少 6.5 例心血管事件。CHAN 等［9］的回顧性分析發現，匹伐他汀能大幅提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）水平，不太可能引發新發糖尿病，且匹伐他汀在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）方面具有劑量依賴性，高危患者可首選高劑量匹伐他汀治療。

2.3 他汀類藥物使用時間

MACEDO 等［10］研究發現，新發糖尿病風險隨他汀類藥物使用時間的延長而升高，但隨年齡的增長而降低，提示他汀類藥物短期和長期應用可能給患者帶來不同的風險獲益比。

2.4 其他高危影響因素

包括女性、高齡、亞洲人種及患者本身存在糖尿病的危險因素［如高空腹血糖、高體質量指數（BMI）、高三酰甘油、高 LDL －C、低 HDL －C、高血壓等］。WATERS 等［11］的薈萃分析提示，合并2 ～4 個糖尿病危險因素的患者，大劑量使用阿托伐他汀會顯著增加新發糖尿病的風險。

3 可能作用機制

3.1 影響胰島素分泌

阻斷胰島B 細胞鈣離子通道：細胞內鈣離子濃度主要受電壓門控鈣通道的開放控制，可誘導胰島B 細胞分泌胰島素［12］，而胰島細胞中鈣離子濃度依賴于細胞內膽固醇的含量，內源性膽固醇能激活胰島B 細胞膜上電壓依賴性 L－型鈣離子通道，從而導致鈣離子內流。他汀類藥物對內源性膽固醇合成的抑制會阻斷 L－型鈣離子通道介導的鈣內流，降低胰島B 細胞內鈣離子濃度，進而影響胰島素的分泌［13］。這也是脂溶性他汀類藥物（如阿托伐他汀和辛伐他汀）影響血糖的機制。

抑制甲羥戊酸合成：他汀類藥物在抑制3－羥基－3－甲基戊二酰基輔酶A（HMG－CoA）轉化為甲羥戊酸和降低膽固醇含量的同時，也可能改變細胞信號通路，抑制甲羥戊酸、輔酶Q10、法尼基焦磷酸（FPP）、香葉基焦磷酸（GGPP）等中間產物的合成。小分子G 蛋白在葡萄糖和鈣離子誘導的胰島素分泌中發揮重要作用，而小分子G 蛋白在被轉運到細胞膜上與相應的效應蛋白結合并發揮作用前需異戊二烯化和甲基化等轉錄后修飾，這是生理性胰島素分泌的重要步驟。異戊二烯化修飾由FPP 和GGPP 催化完成，他汀類藥物可抑制甲羥戊酸合成，從而影響FPP 和GGPP 對G 蛋白異戊二烯化的修飾，阻斷葡萄糖和鈣離子對胰島素分泌的誘導作用［14］。

3.2 降低輔酶Q10 水平、減少三磷酸腺苷（ATP）生成及導致線粒體損傷

輔酶Q10是甲羥戊酸的代謝產物之一，在胰島素分泌過程中起重要作用，也是線粒體能量電子傳遞鏈和ATP 生成過程中的重要成分之一［15］。他汀類藥物對甲羥戊酸合成的抑制即抑制了輔酶Q10的合成，影響線粒體中 ATP 的生成，從而減少 ATP 依賴性胰島素分泌［16］。輔酶Q10還可造成生長因子信號通路受損、減弱線粒體功能，導致胰島素分泌減少和葡萄糖轉運蛋白 4（GLUT4）轉位減少［17］。

3.3 血漿膽固醇促炎性反應

他汀類藥物雖有抗炎作用，但其在胰島B 細胞中對膽固醇合成和脂質穩態的破壞可能促進炎性反應。DONATH 等［18］指出，HMG － CoA 抑制劑可誘導 LDL － C受體上調，以補充細胞內的消耗，這可能會導致細胞內膽固醇濃度升高，引發免疫反應及有害的炎性級聯反應，損害細胞功能的完整性。BESSELING 等［19］的研究證明，家族性高膽固醇血癥（FH）患者2 型糖尿病的患病率明顯低于未受影響的親屬（1.75%比 2.93% ，P ＜ 0.01）。由于FH 中的高膽固醇血癥與LDL－C 受體細胞外膽固醇轉運受損密切相關。因此推斷LDL－C 受體介導的胰島B 細胞內膽固醇增加與胰島素分泌受損可能直接相關。

3.4 引起胰島素抵抗

羥甲基戊二酰輔酶A 受體（HMGCR）的基因多態性：基因多態性是導致他汀類藥物誘導胰島素抵抗的重要因素之一［20－21］。STAN áKOVá 等［22］研究發現，在5 327 名非糖尿病芬蘭男性中，有 TCF7L2，SLC30A8，HHEX，CDKN2B，CDKALI，MTNR1B，KCNJ11，IGF2BP2基因片段的患者均會出現早期胰島素釋放受損或胰島素原轉化受損。在孟德爾隨機分析中，HMGCR 基因中有 2 個單核苷酸多態性基因（SNPs），Rs17238484 － G 被認為是他汀類藥物抑制HMGCR 的相關基因［23］。LABOS等［24］的研究發現，該基因每增加1 個等位基因，就會部分減弱HMG－CoA 還原酶的活性，并減弱LDL－C 水平，增大腰圍、BMI，升高血糖、血漿胰島素水平，增加2型糖尿病風險。

抑制GLUT4 表達：脂肪細胞是胰島素作用的靶組織之一。胰島素分泌后，脂肪細胞對葡萄糖的攝取增加，該過程需以 GLUT4 為載體［25］。GLUT4 從細胞內轉移到質膜，受胰島素受體酪氨酸激酶磷酸化的調控。BETTERIDGE 等［26］的研究表明，脂溶性他汀類藥物能降低脂肪細胞中GLUT4 的表達，從而減少GLUT4 的總體量。當胰島素作用于脂肪細胞時，載體量的不足導致進入脂肪細胞的葡萄糖減少，引起血糖升高。阿托伐他汀和洛伐他汀已被證明可通過減少GLUT4 向細胞膜的轉運而誘導胰島素抵抗［27］。GANESAN 等［28］在體外試驗中發現，加入甲羥戊酸可逆轉他汀類藥物對GLUT4 基因表達的影響，進一步證明了他汀類藥物對GLUT4 表達的影響是由類異戊二烯膽固醇前體的合成減少所致。

減少微囊蛋白產生：微囊蛋白屬重要細胞質膜蛋白，是非胰島素依賴型糖尿病的早期標志物［12］。當受到胰島素刺激，GLUT4 被轉運到富含微囊蛋白的細胞膜。阿托伐他汀能在肝臟、肌肉、脂肪組織中減少GLUT4 和微囊蛋白，導致葡萄糖攝入減少和胰島素抵抗，并導致高血糖和高胰島素血癥。

減少脂聯素產生：脂聯素也叫脂肪聯接蛋白，屬脂肪細胞特異的30 kDa 分泌蛋白，有胰島素增敏作用。在活體試驗模型中，脂聯素在脂肪組織中的過表達能增強胰島素敏感性，刪除脂聯素基因，該影響即消失。脂聯素可抑制肝糖異生，并對胰腺細胞具有抗凋亡活性，促進胰腺細胞質量的重建［29］。由于低脂聯素血癥與胰島素抵抗和肥胖相關，他汀類藥物抑制脂聯素水平是新發糖尿病的潛在機制［12］。KOH 等［30］在細胞水平和人體中的研究表明，他汀類藥物（如辛伐他汀和阿托伐他汀）的使用與脂聯素水平的降低及胰島素抵抗有關。

減少瘦素產生：另一種脂肪細胞分泌的激素是瘦素，是一種類似細胞因子的激素，通過誘導飽腹感和增加能量消耗，在能量代謝中起重要調節作用。人類的瘦素由146 個氨基酸組成，以單體或與可溶性瘦素受體結合的方式在血液中循環［31］，能增強胰島B 細胞的作用。采用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀治療，相關的瘦素減少，會對非細胞增殖和胰島素分泌產生負面影響，從而導致糖尿病發生［32］。辛伐他汀降低瘦素是抑制PI3K 導致細胞內環磷酸腺苷（cAMP，一種蛋白激酶A激活劑）升高的結果。也許瘦素分泌的抑制是導致活化的蛋白激酶 A 減少的原因［33］。

3.5 其他可能機制

他汀類藥物誘發新發糖尿病還可能與解偶聯蛋白3（UCP3）相關。LARSEN 等［33］2013 年研究了辛伐他汀治療個體的口服糖耐量試驗和UCP3，發現在接受辛伐他汀治療的受試者中，葡萄糖耐受不良和UCP3 減少同時發生，推測他汀類藥物誘導的胰島素抵抗是該類藥物誘導的UCP3 減少的結果。

此外，他汀類藥物誘發糖尿病還可能與mRNAs 有關。研究發現，mRNAs 可通過調節脂質代謝、增強內皮功能、抑制炎性反應、改善斑塊穩定性和免疫調節等途徑介導他汀類藥物的正向多效性作用［34］。

4 結語

他汀類藥物能升高血糖水平或增加新發糖尿病發生風險，臨床應警惕，尤其對于存在易患糖尿病風險、老年、強化他汀治療及長期使用他汀類藥物治療的患者，應監測血糖和相關生化指標。臨床醫師可結合患者的性別、年齡、種族及是否合并糖尿病的高危因素等綜合評估，謹慎選擇合適的他汀類藥物品種與劑量。