超量右美沙芬致持續嚴重精神障礙1 例

劉合懿，張治華，章興鑫，郭沈昌

（廣州白云心理醫院心理科，廣東 廣州 510440）

右美沙芬為中樞性鎮咳藥，其通過抑制延髓咳嗽中樞而發揮中樞性鎮咳作用。在過量服用時，會出現欣快感、醉酒感，如高度興奮、感覺異常、幻視幻聽等；若繼續加大服用量，則會出現抑制表現，如反應及定向力減弱、嗜睡、昏迷、呼吸抑制甚至死亡。目前右美沙芬中毒后尚無特效藥物治療，只能通過促進藥物排泄及對癥治療。我院收治1 例超量右美沙芬致持續嚴重精神障礙的患者，經治療后好轉出院，現將病例報道如下，以期引起臨床重視。

1 臨床資料

1.1 病史和檢查

患者邱某，男性，18 歲，因“口服右美沙芬片12片后出現興奮、話多、沖動行為4 天”于2020 年10 月31 日就診于廣州白云心理醫院。患者自述于2020 年1月，因周邊不少朋友心情不好時都在服用右美沙芬，配合可樂飲料可緩解心情壓抑，于是在自己心情低落時多次服用，開始一次吃3～4 片，漸漸增至5～6 片/次，服后4～5 h 情緒改善。入院四天前，因心情不好，一次性口服右美沙芬片12 片后在未發現明顯心理和軀體疾病誘因的情況下而突然出現興奮話多、沖動行為，因用石頭砸路過的車，把大石頭搬到路中央，由公安人員帶其強制入院。體格檢查：T：36.5℃，P：108 次/min，R：20 次/min，BP：117/86mmHg。營養中等，急性病容，雙側瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反應靈敏，心肺腹部未見異常，生理反射存在，病理反射未引出。精神檢查：患者意識尚清晰，衣著整齊，年貌相符，定向力準確，接觸主動，問答切題，粗測智力，理解力尚正常。注意力不集中，交談時其眼神飄忽，左顧右盼，眉飛色舞，說話滔滔不絕，語速快，難以打斷。交流中引出幻視：憑空看見神仙和去世的人；引出夸大妄想：稱自己是老大，要帶手下兄弟們殺光美國人；引出被害妄想：稱有人要害他。情緒高漲易激惹，不順其意就大發脾氣，有傷人、毀物等沖動行為，自知力不全。對自己的言語行為缺乏正確認識。實驗室檢查：入院后立即行各項檢查，尿液毒品六項定性檢測：嗎啡、冰毒、K 粉、搖頭丸、大麻、可卡因均為陰性。三大常規正常，心肌激酶檢測：CK 655.3 U/L；肝腎功能：總膽紅素20.7μmol/L，直接膽紅素9μmol/L，尿酸582μmol/L。輔助檢查：頭顱MRI 平掃未見明顯異常；心電圖EEG：竇性心動過速（105 次/min），非特異性ST 段抬高（Ⅱ、avF、V6）；影像科報告：胸部正側位未見異常；超聲波：肝膽脾胰腹部未見異常。廣州華銀檢測機構毛發檢測報告：未檢查出甲基苯丙胺、苯丙胺、可待因、δ-單元乙酰嗎啡、mDNA（3，4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺）、DMA（3，4-亞甲基二氧基苯丙胺）、苯甲酰愛康寧、可卡因、氯胺酮去甲氯胺酮成分。

1.2 診療經過

患者入院后予以氟哌啶醇肌注10 mg，2 次/d，安定靜滴15 mg/d，以控制躁動、沖動行為，并予以保護性約束，但患者口中仍滔滔不絕，晚上不睡。治療2～3天后效果不佳，患者仍吵鬧不安，不配合注射，后改為口服藥，口服大劑量氟哌啶醇，最高量達24 mg/d，病情一度減輕，但發現患者有明顯錐體外系反應，遂停用氟哌啶醇，加用奧氮平，患者又出現興奮沖動，踢壞辦公室門，憑空聽到有人說話的聲音，尤其是夜間更加明顯。隨后加用丙戊酸鈉（最高血藥濃度148.99 μg/ml），并重新加用氟哌啶醇，直到2020 年11月26 日患者才較為配合。由于丙戊酸鈉濃度過高，停用后病情又反復。于2020 年12 月8 日主任醫師會診，患者興奮躁動已有所減輕，對答尚切題，自訴服用右美沙芬的經過，會診醫師認為此患者為急性起病，考慮以下四種疾病：腦炎、急性心理應激狀態、急性躁狂發作和興奮劑中毒，目前前三種可排除。會診診斷右美沙芬所致精神和行為障礙，建議繼續服用丙戊酸鈉1.0 g/d，同時加用喹硫平（最大量600 mg/d）及心理治療（1 次/周），病情逐漸好轉，解除約束，于2020 年12 月10 日出院。出院時仍有些興奮話多，但情緒較平穩，繼續服用小劑量氟哌啶醇和喹硫平等藥物。2021 年3 月10 日電話隨訪，患者出院1 個月后停藥，目前行為正常，已到外地打工。

2 討論

2.1 右美沙芬（Dextromethorphan，DM）的藥理作用

DM 此前只用于止咳，其是通過抑制延髓咳嗽中樞起到鎮咳作用。近年研究發現DM 是一種低親和力的非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體抑制劑。作為非處方藥（OTC），其在常規治療劑量下（60 ～120 mg/d 分次服用）不顯示中樞藥理毒性作用（如痛覺喪失，呼吸抑制，成癮性等），但在高劑量下（標準劑量的5～10 倍）可表現出類似于其他NMDA 受體抑制劑（如氯胺酮，苯環利定等）的作用。研究表明[1，2]，DM 具有抗癲癇及神經保護作用，其可通過與5-HT 轉運體受體調節5-HT 水平，促進5-HT 的釋放及抑制再吸收。DM 還可以與去甲腎上腺素轉運體（norepinephrine transporter，NET）弱結合，具有調節去甲腎上腺素（NE）再攝取能力。此外，DM 還可以通過與σ-1 受體結合，進而降低NMDA 受體的活性。DM 成人一次劑量為10～30 mg（現用DM 每片為15 mg），研究發現[3]，要想獲得類似苯環己哌啶（又名天使粉）的致幻效果，一次服用要超過120 mg 或者20 mg/kg，故DM 在常規治療劑量下不良反應較少，只有在超大劑量使用可發生興奮、精神紊亂、呼吸抑制和共濟失調等不良反應。

2.2 DM 的藥代動力學

DM 主要經肝臟代謝，代謝物和少量原型經腎臟排出。DM 口服后血液濃度在2～2.5 h 可達峰值，大約有33%～80%可穿過血腦屏障進入腦脊液內，這就可以解釋在服用DM 不到6 h 就可以使人情緒提高。DM在人體內分為慢代謝型（slow metabolizers）、中速代謝型（intermediate metabolizers）、快速代謝型（fast metabolizers）三類。據報道[3]，歐洲白種人慢代謝者發生率為5%～10%，我國漢族為0.76%。

2.3 案例分析

該案例患者急起興奮紊亂，大吵大鬧，易激惹，用石頭砸路過汽車，把石頭扔到路中央等沖動行為，且連著4 天夜里不睡覺，未感疲倦，精神檢查時發現有夸大妄想、被害妄想以及幻視、幻聽等癥狀，情緒明顯高漲，說話滔滔不絕。患者經過服用大劑量氟哌啶醇和情緒穩定劑后，病情略有減輕，但藥物減少后又出現興奮話多，幻聽等癥狀。從10 月26 日起病到11 月26 日病情才逐漸好轉，長期處于興奮躁動、話多、情緒高漲的狀態中，期間僅有2～3 天略有好轉，反復發作，直到12 月10日（即發病后44 天）患者興奮沖動、幻覺和妄想癥狀消失，自知力恢復，知道自己是因為長期服用右美沙芬加上入院前4 天大劑量服藥造成精神失常。造成病程嚴重、病程如此長可能與以下因素有關：長期服用，超過9 個月，藥量后來有所增加，病前一次性服用較大量的藥物。張小波[4]報道了2 例反復口服右美沙芬致藥物成癮案例，患者每天口服右美沙芬12 片，分2～3 次服，服后精神好，思維活躍。服用DM/奎尼丁或DM單藥給藥劑量加倍，可在1～2 天內獲得情緒改善。另外，該病人為何出現上述嚴重情況，除藥物本身能增加體內的NE、5HT 和DA 外，可能還與藥物代謝類型有關。該患者可能屬于DM 的慢代謝型，致使藥物在體內滯留較久，加之肝功能損害，使DM 降解減慢；實驗室檢查膽紅素和心肌酶增高，說明其實際上反復應用DM 用量較大，除造成心肝損傷外，還存在藥物依賴，故在其癥狀中也存在戒斷癥狀[5]。此外，患者將DM 與可樂同時服用，因可樂中有咖啡因，能增加大腦的興奮作用，進而對加重病情也起了某些促進作用。

2.4 DM 的檢測及建議

檢測DM 需要采用液相色譜—質譜聯用儀（LC—MS/MS）或高效液相色譜儀，因本院條件有限未進行DM 的檢測，聯系某些獨立實驗室，因標本太少，故也未開展此項檢測。鑒于一部分情緒不好的青年人中長期和超量使用DM，但因未做DM 的血、尿檢測而不能及早診斷和治療，造成藥物中毒、依賴和戒斷癥狀出現時找不到原因。因DM 除了有止咳作用外，還應用于中樞神經系統的其他疾病，因此建議獨立實驗室開展DM血、尿濃度的檢測，以了解其用藥后的血藥濃度和代謝類型。另外，建議把DM 從非處方藥改為處方藥，以防止藥物濫用造成的不良后果。