吸入安鈉咖致急性腎損傷轉為慢性腎臟病1 例及文獻復習＊

金立民，郭娜，趙奕雯，趙曉蘭，劉國平

（內蒙古自治區人民醫院腎內科，內蒙古 呼和浩特 010010）

安鈉咖為中樞興奮藥，其組分為無水咖啡因與苯甲酸鈉，臨床用于治療中樞性呼吸衰竭、循環衰竭、神經衰弱和精神抑制等。CSB 可提高多巴胺受體敏感性，具有阻斷腺苷受體、苯二氮 受體，增強內源性去甲腎上腺素能鎮痛活性，舒張平滑肌、興奮心肌、胃酸分泌增加、利尿等藥理學作用。長期使用CSB 會造成成癮性，產生一定程度的精神依賴和身體依賴，現歸為第二類嚴格管制的精神類藥品。安鈉咖的流行性濫用在我國部分農村地區有多年歷史，主要發生在遼寧、內蒙古、山西、甘肅、貴州、湖南等地。濫用CSB 可對心臟、腦等器官導致多方面影響，但對腎臟毒性鮮有報道。本文報道1 例因濫用CSB 導致急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)并最終演進為慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD），通過文獻復習，總結其臨床特點，探討其發病機制和長期危害。

1 臨床資料

1.1 病史資料

患者李某某，男性，46 歲，職業：個體。因“雙眼瞼水腫及泡沫尿40 余天”于2019 年11 月21 日在內蒙古自治區人民醫院腎臟內科就診。患者自述于就診前40 余天前無明顯誘因出現雙眼瞼水腫和尿中泡沫增多，就診于當地縣醫院，測血壓正常，門診查尿常規：蛋白質1+，未明確診斷，未進一步檢查及治療。患者自覺眼瞼水腫進行性加重，晨重暮輕，休息后可少許緩解。余無伴隨癥狀。患者為進一步診治我院就診。患者自覺尿量較平素減少，無夜尿增多，尿中泡沫增多，無發熱及嘔吐、腹瀉。病程中無皮疹，飲食及睡眠無異常。既往健康，無高血壓、糖尿病、傳染病病史，無家族疾病及遺傳病史，無藥物過敏史，無煙酒不良嗜好。常年居住于戶籍地。反復追問病史，近2 個月好奇與村民燙吸“片片”（安鈉咖，村民俗稱片片，使用錫紙高溫燙至藥物揮發，使用吸管吸入肺部），每日一次，量不詳。余無特殊用藥史。入院查體：體溫36.6℃，脈搏86 次/min，呼吸19 次/min，血壓136/92 mmHg，體重73 kg,身高178 cm，BMI 23.04 kg/m2。全身皮膚及黏膜無黃染、無蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未觸及腫大，頸靜脈無充盈，肝頸回流征陰性，雙眼瞼水腫，口唇無發紺，扁桃體無腫大，甲狀腺未觸及。雙肺未聞及干濕啰音，心界無擴大，P2=A2，心率86 次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹部平坦，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙側上中輸尿管壓痛點無壓痛，雙腎區無叩擊痛，雙下肢無水腫，生理反射存在，病理反射未引出。

1.2 實驗室及輔助檢查資料

實驗室檢查：血常規：白細胞6.51×109/L，中性粒細胞4.40×109/L，淋巴細胞1.44×109/L，紅細胞5.64×1012/L，血紅蛋白144 g/L，血小板232×109/L。尿常規：pH 6.0，比重1.006。尿紅細胞（-），尿白細胞（-），尿隱血（-），尿蛋白（+），尿糖（-），尿膽原（-），尿膽紅素（-），尿白細胞酯酶試驗（-）。血生化：鉀4.04 mmol/L，鈣2.33 mmol/L，磷0.6 mmol/L，二氧化碳結合力29.10 mmol/L，尿素4.69 mmol/L，肌酐117.80μμμmmol/L，胱抑素C 1.05 mg/L,尿酸348μμμmmol/L，總蛋白72 g/L，白蛋白47 g/L，球蛋白24.30 g/L 總膽紅素11.2 μmol/L，間接膽紅素7.4μmol/L，直接膽紅素3.8μmol/L，丙氨酸轉移酶27.2 U/L。甘油三酯2.44 mmol/L，總膽固醇6.29 mmol/L，低密度脂蛋白4.24 mmol/L。 超 敏CRP 0.05 mg/d， 空 腹 葡 萄 糖5.9 mmol/L，乳酸脫氫酶204 IU/L，肌酸激酶86 U/L。24 小時尿鈉252.62 mmol/L，24 小時尿糖0.09 mmol/L，24 小時尿蛋白定量0.507 g/24 h（24 小時尿量1 700 ml），尿谷氨酰轉肽酶39.00 U/L，尿β2微球蛋白273.50 ng/ml，尿微量白蛋白347.53 mg/L，尿NAG24.20 IU/L。尿白蛋白/ 肌酐43.5 mg/mmol。免疫學檢查：補體C30.75 g/L，補體C40.157，IgA 1.54 g/L，IgG 8.63 g/L，IgM 1.02 g/L，IgE 68.6 IU/ml ；抗核抗體（-），抗中性粒細胞胞漿抗體（-），抗內皮細胞抗體（-），蛋白酶3 抗體（-），髓過氧化物酶抗體（-），腎小球基底膜抗體（-）；乙肝表面抗體（+），丙型肝炎病毒抗體（-），梅毒螺旋體抗體（-），人類HIV 抗體（-）。甲狀腺功能：游離T33.48 pg/ml，游離T41.71 ng/dl，3 代血清TSH0.711 μIU/ml。

輔助檢查：放射性核素（99mTc-DTPA）雙腎動態顯像： 雙腎位置、大小正常，雙腎腎圖a，b，c，三段存在，左腎腎圖a 段及峰值減低，左腎血流灌注正常，濾過及排泄功能輕-中度減低，左腎GFR 約29.52 ml/min，左腎GFR 約43.77 ml/min。胸部CT：雙肺索條，雙肺多發微微小結節，右肺上葉鈣化灶。腹部彩超：膽囊息肉，余未見異常。泌尿系統彩超：雙腎形態大小如常，實質回聲均勻，集合系統未見明顯異常回聲。腎內血流正常分布。雙側輸尿管未見明顯擴張。膀胱內壁光滑。心電圖檢查：無異常。心臟彩超：各房室腔內徑正常，房室間隔連續完整。左室壁厚度正常，整體運動協調，運動幅度正常。各瓣膜形態結構正常，各瓣膜口未見異常反流信號，主動脈及肺動脈內徑、位置正常。腎動脈彩超：左腎動脈起始段內徑4.7 mm，血流速度：PSV 55 cm/s，EDV 26 cm/s，阻力指數0.52；右腎動脈起始段內徑5.0 mm，血流速度：PSV 56 cm/s，EDV 27 cm/s，阻力指數0.52；左腎動脈主干腎門處血流速度：PSV 40 cm/s，EDV 13 cm/s，阻力指數0.69、右腎動脈主干腎門處血流速度：PSV 64 cm/s，EDV 29 cm/s，阻力指數0.54；雙腎動脈血管顯示清，管徑正常，血流速度及頻譜形態正常，阻力指數正常。

1.3 治療經過與隨訪

1.3.1 治療經過

入院后予低鹽、優質低蛋白飲食配合α酮酸、控制血壓、抗氧化、適當水化、堿化尿液及利尿消腫等治療。1 周后患者尿量增多，水腫消退。復查尿常規：尿常規：pH 5.5，比重1.020。尿紅細胞（-），尿白細胞（-）尿隱血（-）尿蛋白（-），尿糖（-），尿膽原（-），尿膽紅素（-），尿白細胞酯酶試驗（-）。24 小時尿蛋白定量0.425 g，血肌酐108.70 μmol/L。

1.3.2 隨訪資料

1 年后隨訪查尿常規：pH 5.5，比重1.021。尿紅細胞（-），尿白細胞（-）尿隱血（-）尿蛋白（-），尿糖（-），尿膽原（-），尿膽紅素（-），尿白細胞酯酶試驗（-）。24 小時尿蛋白定量0.025 g。腎功能：血肌酐125.00 μmol/L。

2 討論

2.1 濫用CSB 導致患者發生AKI

該患者為中年男性，因水腫伴尿檢異常就診。病歷特點簡要歸納如下：①患者既往無CKD 病史，無其他可導致繼發腎功能損害的慢性病病史。患者發現雙眼瞼水腫1 周內即就診于當地醫院，檢查就發現蛋白尿及腎功能損害，未給予進一步檢查及處理，水腫進行性加重，自覺尿量較前減少。②入院后查體發現血壓升高，眼瞼水腫，輔助檢查發現腎功能損害及高脂血癥，腎小管功能檢查除低比重尿外沒有明確證據支持腎小管功能損害。③給予控制血壓、抗氧化、適當水化、利尿消腫等治療1 周后，患者尿量增多，水腫消退。尿常規恢復正常，血肌酐雖較前下降但仍未恢復正常。

AKI 的特點是腎功能在較短時間內快速減退（腎小球濾過率降低），出現明顯氮質血癥, 水電解質和酸堿平衡紊亂。診斷標準是根據2012 年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）發布的《急性腎損傷臨床實踐指南》對AKI的定義標準： ①48小時內血清肌酐上升≥26.5 μmol/L，或者②7天內血清肌酐升至≥1.5 倍基線值水平，或者③連續6 小時尿量＜0.5 ml/（kg·h），該標準是目前國際通用標準[1,2]。該患者既往無慢性腎臟病病史，通過呼吸道吸入CSB，因水腫就診時已出現腎臟損害證據，患者沒有意識到CSB 的腎臟毒性，直至入院前還在吸食CSB,發現腎功能異常停用CSB。

2.2 腎小球直接毒性作用可能是AKI 的主要因素

臨床上導致AKI 的病因按照解剖部位可分為腎前性、腎性及腎后性因素導致的AKI[3]。腎前性主要是由于原發或者繼發的誘因導致有效循環血量不足，與腎臟的血液灌注減少有關。缺血再灌注損傷是導致AKI 的最主要機制[4]。這種情況在院外因素多見于外傷失血性休克，大量失液脫水等。住院患者的AKI 多與手術相關，比如AKI 就是心臟外科手術后的嚴重并發癥之一[5-8]。該患者沒有雙腎灌注不足的臨床證據，所以不支持腎前性因素導致的AKI。

腎實質性損傷也是AKI 發生重要原因，如各種原發或繼發的腎小球疾病[9]。有調查顯示[10]，原發性腎病綜合征（idiopathic nephrotic syndrome，INS）合并AKI 的發生率在2.1%～9.0%。該患者24 尿蛋白定量不足1 g，無血尿，且抗核抗體（-），抗中性粒細胞胞漿抗體（-），抗內皮細胞抗體（-），蛋白酶3 抗體（-），髓過氧化物酶抗體（-），腎小球基底膜抗體（-），乙肝表面抗體（+），丙型肝炎病毒抗體（-），梅毒螺旋體抗體（-），人類HIV 抗體（-），以上檢測結果提示不支持腎小球腎炎的診斷。腎小管間質病是導致腎實質損傷的另外一大類疾病，這其中藥物和毒物中毒是主要原因，如抗生素[11]、化療藥物[12]、造影劑[13]、免疫抑制劑（環孢素A、他克莫司）、抗病毒藥、血管活性藥、非甾體抗炎藥物（nonsteroidal antiinf lammatory drugs，NSAIDs）、血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）、蜂毒[14]、華法林[15]、秋水仙堿[16]等。有研究顯示[17]，在所有導致AKI 的病因中，腎毒性藥物占19%～25%，是僅次于膿毒血癥和低血壓的第三位原因。

CSB 是由苯甲酸鈉和咖啡因配成，正常和常規劑量下的使用是安全的[18]，但是大劑量、長期使用或濫用則可導致急、慢性中毒狀態, 咖啡因具有一種劑量相關性的強化效應，攝入量加大，強化效應加強。濫用CSB 導致中樞神經系統損害、冠狀動脈病變、肝功能損害、胰酶、血液肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶、C 反應蛋白升高的報道，但濫用CSB 導致AKI 鮮有報道。因本例患者拒絕行腎活檢，無法得到病理資料。根據患者臨床資料考慮AKI 的機制為腎小球直接毒性作用，腎小球硬化的可能性大，理由如下：①患者臨床未出現急性間質性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）的表現：無皮疹，無血尿；②患者無急性腎小管壞死（acute tubual necrosis，ATN）的證據：無明顯少尿，無管型尿，雖有低比重尿，復查很快恢復，考慮實驗室誤差；③患者雙腎動脈彩超及腎圖檢查均不支持缺血性腎病；④患者臨床及實驗室檢查均不支持急進性腎小球腎炎（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN）及血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）；⑤經過治療患者雖有血肌酐下降，但隨訪1 年腎功能沒有恢復正常，甚至加重；⑥咖啡因可以直接導致腎小球硬化。Venkatachalam MA 等[19]研究發現，咖啡因作為腺苷拮抗劑，抑制腺苷通過激活腺苷受體對缺氧缺血誘導AKI 起保護作用；同時，咖啡因通過阻斷AR 促進腎素釋放也影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）。Ao Y 等[20]研究發現，產前咖啡因暴露可導致腎小管間質纖維化和腎小球硬化。此外，Tofovic SP 等[21]對嘌呤霉素氨基核苷（puromycin aminonucleoside，PAN）誘導的腎病大鼠的研究表明，攝入咖啡因會加重腎小球硬化。咖啡因對腎小球硬化的加重作用可能是解釋為其非選擇性腺苷拮抗活性。Duann P 等[22]研究發現，腺苷可誘導系膜細胞凋亡。⑦咖啡因有導致橫紋肌溶解致AKI 的報道[23]。但本病例患者無橫紋肌溶解的證據，所以不考慮肌紅蛋白的腎臟毒性在本病例中的致病作用。此外，該病例無腎內及腎外梗阻的臨床證據，因此也不考慮腎后性因素導致的AKI 的可能。

2.3 長期吸入CSB 導致AKI，其病理過程不可逆

患者出院后對其進行了隨訪，1 年后復查腎功能仍然沒有恢復正常，說明長期吸入CSB 導致AKI，其病理過程不可逆。有學者認為[24]，AKI 是CKD 的獨立危險因素。AKI 的長期結果就包括慢性腎病（CKD）和終末期腎病（ESRD）的可能性[25]。Hsu YC 等[26]以社區為基礎的研究顯示，咖啡是臺灣中老年人CKD 的危險因素，說明長期大劑量的咖啡因暴露可能是慢性腎臟病的危險因素。本病例患者隨訪1 年后，發現已由AKI進展至CKD，可能與CSB 導致腎小球硬化的不斷進展有關。

總之，通過報道1 例長期吸入CSB 導致AKI 并進而進展至CKD 的病例，根據該患者的病例特點，結合文獻復習，考慮其致病機制為腎小球硬化導致。臨床上應重視濫用CSB 的現象，警惕由CSB 腎臟毒性導致的AKI，并進展至CKD 的潛在風險。