CRRT成功搶救重度二甲雙胍相關乳酸酸中毒2例并文獻復習＊

龔琳捷 張松

二甲雙胍是目前世界上使用最廣泛的降糖藥，是治療2型糖尿病的一線藥物，在使用過程中被廣泛認為是安全的[1]。二甲雙胍相關乳酸酸中毒（MALA，Metformin-associated lactic acidosis） 有 著極低的發病率和較高的病死率[2]，在服用二甲雙胍的患者中，每年發生率0.03%～0.09%，約占整個ICU住院患者的1%，而病死率卻高達30%～50%[2-3]。近年來，隨著連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）的發展，該技術已運用到MALA的治療中，并大大降低了其死亡率，在此報道2例本院近期使用CRRT救治重度MALA的案例，并結合相關文獻討論其可能的發病機制及CRRT對其診治的優勢。

1 臨床資料

病例1，老年男性，72歲，因“惡心、嘔吐2 d以上”入院。既往有“糖尿病”病史，長期口服“二甲雙胍”降糖治療，血糖控制情況不詳。入院查體：T 36.6 ℃，P 94次/min，R 20次/min，BP 84/51 mmHg，神志嗜睡，雙側瞳孔等大等圓，光反射遲鈍。四肢肢端冰涼，雙下肢可見花斑形成。血氣分析：pH 6.82，K+6.10 mmol/L，2.50 mmol/L，堿剩余（BE）-32.40 mmol/L，陰離子間隙（AG）39.80 mmol/L。血常規：白細胞計數（WBC）25.90×109/L，血紅蛋白（Hb）114.00 g/L。乳酸（LAC）18.50 mmol/L。β-羥丁酸：6.34 mmol/L。血酮：0.39 mmol/L。腎功能：尿素（Ur）37.90 mmol/L，尿酸（UA）982.80 μmol/L，肌 酐（Cr）1 306.20 μmol/L，葡萄糖（Glu）21.01 mmol/L。初步診斷：（1）休克原因：①低血容量性？②心源性？（2）代謝性酸中毒（重度）并高鉀血癥；（3）糖尿病；（4）急性腎功能衰竭。入院后予抗感染、清除炎癥介質、血管活性藥物維持循環、維持水電解質平衡等內科治療，但患者重度MALA，血鉀進行性上升，且合并腎功能不全，予床旁置血透管行CRRT治療，采用連續性靜脈血液透析濾過（CVVHDF）模式，予清除乳酸，改善腎功能，由于患者血壓偏低，選擇暫不脫水。CRRT治療3 d后復查血氣分析：pH 7.49，18.00 mmol/L，LAC 1.40 mmol/L，Cr 485.00 μmol/L。目前酸中毒得以糾正，經治療后患者病情平穩出院。

病例2，老年女性，73歲，因“意識模糊3 h以上”入院。既往有“糖尿病”病史，長期口服“二甲雙胍”降糖治療，平素血糖控制欠佳；入院前8個月于本院明確診斷為“慢性腎功能衰竭CKD 5期糖尿病腎病”，并開始規律血透，同時囑患者停用二甲雙胍，調整為胰島素降糖治療，患者出院后自行口服“二甲雙胍”降糖。入院查體：T 36.1 ℃，P 80次 /min，R 34次 /min，BP 122/44 mmHg，神志模糊，反應遲鈍，雙側瞳孔等大等圓，光反射稍遲鈍，深大呼吸。格拉斯哥昏迷（GCS）評分：11分，睜眼3分，言語4分，運動4分。血常規：WBC 17.70×109/L，Hb 112.00 g/L。腎功能：Ur 16.20 mmol/L，UA 512.30 μmol/L，Cr 896.00 μmol/L，Glu 3.95 mmol/L。血氣分析：pH 6.67，K+5.60 μmol/L，1.20 mmol/L，BE -36.10 mmol/L，AG 46.80 mmol/L。LAC：25.60 mmol/L。血酮：0.28 mmol/L。初步診斷：（1）意識障礙；（2）代謝性酸中毒（重度）；（3）高鉀血癥；（4）慢性腎功能衰竭；（5）高血壓；（6）糖尿病。入院后予心電監護、吸氧、碳酸氫鈉糾酸、多巴胺升壓、補液等對癥支持治療，患者意識障礙進一步加重，呼之不應，血壓進行性下降，后轉入NICU進一步治療。患者于NICU行全腦血管造影排除腦血管病變，再次查體神志昏迷，GCS評分：6分，睜眼2分，言語1分，運動3分。患者目前多器官功能衰竭，嚴重酸中毒，予床旁置血透管行CRRT治療，采用CVVHDF模式，調整內環境，透析6 h后復查血氣分析：pH 7.04，K+3.76 μmol/L，13.20 mmol/L，BE -16.90 mmol/L，LAC：10.20 mmol/L。Cr：480.70 μmol/L。患者經過CRRT治療后酸中毒、腎功能較入院時有所改善，但患者仍有意識障礙，經后續治療病情稍好轉后出院。

2 討論

二甲雙胍應用臨床多年，因其半衰期短，罕見引起乳酸大量堆積，不正確地使用二甲雙胍，可能會致MALA，Uusalo等[4]研究，使用CRRT可以通過2～3 d達到安全、有效治療MALA的目的。當臨床上患者出現重度MALA或酸中毒水平持續升高時，應該及時采用CRRT或血液透析治療，以清除血漿乳酸水平，早期恢復腎功能[5]。

以上2例均為2型糖尿病患者，血酮體均未升高，排除其他原因所致的MALA，兩例患者實驗室檢查均滿足以下條件：血乳酸＞5 mmol/L，pH＜7.2，＜22 mmol/L，既往有二甲雙胍服用史，符合MALA診斷標準[5]。MALA的臨床表現多以消化道癥狀為主，表現為腹痛、腹瀉及惡心嘔吐等，血氣分析提示代謝性酸中毒，也可以乏力、心律失常、意識異常或休克等為首發表現，起病隱匿[6]。

第1例患者出現反復嘔吐和腹瀉，體液的丟失引起的腎前性急性腎功能衰竭和短暫低血壓，腎功能急性損害繼而引起高鉀，加重了乳酸的堆積，體內的二甲雙胍也無法及時從近端小管中排出，隨著肌酐清除率的下降，血肌酐水平逐漸升高。短暫性低血壓迅速響應了體液系統，但由于負性肌力作用和酸中毒引起的全身血管阻力增加，血壓無法通過自身調控而上升，此時需要給予升壓藥，例如多巴胺，不可使用收縮血管的腎上腺素或去甲腎上腺素，因為其減少腎臟及肝臟的血流量加重體內酸的累積。同時給予CRRT，雖然文獻[7]證明CRRT對二甲雙胍的清除率低于常規血液透析中通常報道的清除率，但患者血流動力學不穩定，還應考慮CRRT[8]。國外學者指出，當動脈血pH＜7時，二甲雙胍引起的乳酸酸中毒比其他原因引起的酸中毒存活率高50%，就是由于可以積極通過腎臟替代療法進行干預[9]。

第2例患者因存在慢性腎臟病（CKD）的基礎，未遵醫囑自行服用二甲雙胍，最終導致MALA。多年來，不斷有新的臨床研究進一步確認二甲雙胍在CKD中的安全性，在預估腎小球濾過率（eGFR）大于30 ml/（min·1.73 m2）的糖尿病患者中支持謹慎使用二甲雙胍，安全劑量為1 000 mg/d[10-11]。相繼有研究稱，推測二甲雙胍可安全用于CKD 3期，但用于CKD 4期或CKD 5期患者時需密切監測血漿乳酸[12]。本例患者處于尿毒癥期，服用二甲雙胍后發生乳酸酸中毒風險極高，且乳酸堆積引起MALA是缺血缺氧性腦病和腦損傷的病理基礎，可導致腦細胞不可逆損傷[13]。患者經CRRT治療6 h后仍然處于昏迷狀態，考慮CRRT治療時間短，且患者高齡，基礎疾病多，大腦功能受損難以恢復。CRRT是通過靜脈血管通道的建立，采用體外循環血液凈化技術將血液中的水分和溶質進行有效清除的治療方式，是當今急危重癥患者的主要治療措施之一[14]。

CRRT主要的治療模式有：連續靜脈血液濾過（CVVH）、連續靜脈血液透析（CVVHD）、CVVHDF及動靜脈連續緩慢濾過（SCUF），這幾項技術也稱CRRT的中心技術。根據MALA患者的特點，采用CRRT治療的優越性主要有以下幾點：（1）提高乳酸清除率。CRRT每天24 h連續進行體外血液凈化治療，用以替代受損的腎臟功能。乳酸為小分子溶質，在CRRT中通過對流機制可有效提高乳酸清除率；（2）二甲雙胍大量滲入細胞內，CRRT可以最長時間最大限度地將其清除，平均每小時清除率達到（2.4±0.9）%；（3）穩定內環境平衡[15]。MALA患者大多數存在不同程度的循環衰竭。CRRT可以持續清除有害因素，盡可能保持患者內環境穩態，避免大量有害因素如血pH值變化、電解質紊亂的刺激，造成血流動力學不穩定。本文中第1例患者經CRRT搶救治療后最終血乳酸水平、pH值恢復正常，生命體征穩定，病愈出院。第2例患者雖搶救后意識仍有障礙，但經CRRT治療后酸中毒得到明顯改善。

MALA患者預后差，病死率高，盡早診斷并進行CRRT治療效果顯著。目前，對于合并其他慢性疾病的2型糖尿病患者，安全使用二甲雙胍仍然存在爭議，因此，對長期口服二甲雙胍的患者進行臨床教育對于避免二甲雙胍相關的乳酸酸中毒至關重要，臨床醫生用藥前應先評估患者病情，告誡并規范患者用藥劑量。對于CKD的患者必須使用二甲雙胍時需滿足eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）時才給予最小劑量，并定期監測eGFR和血漿乳酸水平，以提高患者用藥安全。