免疫功能正常肺隱球菌病30 例臨床特征分析

崔金瑜 何 飛 汝觸會

肺隱球菌病是由吸入環境中的新生隱球菌或格特隱球菌而引起的。肺隱球菌病以人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）患者和非HIV 相關免疫低下患者多見，但近年來越來越多的免疫功能正常患者亦被報道，肺隱球菌病不再是一種罕見的機會性感染疾病。對于臨床醫生而言，由于肺隱球菌病患者臨床特征及影像學特征的不典型，特別是免疫功能正常患者，易造成臨床的漏診及誤診。本研究收集30 例免疫功能正常肺隱球菌病患者臨床資料進行回顧性分析，以提高臨床醫生對此類疾病的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010 年1 月—2020 年11 月在浙江省中西醫結合醫院呼吸內科住院治療確診為肺隱球菌病患者30 例。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者或授權人知情同意。

1.2 診斷標準 經計算機斷層掃描（CT）引導下經皮肺活檢，肺切除手術獲得的組織樣品證實病理學依據；經肺泡灌洗液、血液樣品中隱球菌培養陽性；血清/灌洗液隱球菌莢膜抗原檢測陽性確診肺隱球菌病。肺隱球菌病診斷參考《肺隱球菌病診治浙江省專家共識》[1]。

1.3 排除標準 剔除具有HIV 感染、惡性腫瘤病史、自身免疫系統相關疾病、糖尿病、慢性肝病和其他內分泌系統疾病等免疫缺陷、免疫功能低下及免疫受損患者，臨床資料不完整等。

1.4 方 法 回顧分析30 例肺隱球菌病患者臨床資料，包括性別、年齡、接觸史、臨床特征、實驗室檢查、影像學特點、治療及預后等情況，進行臨床特征分析。

2 結果

2.1 一般情況 30 例患者中，男20 例（66.7%），女10 例（33.3%），年齡17～69（44.0±13.9）歲；農民6 例（20%），學生3 例（10%）。發病前有接觸鴿子、鸚鵡病史4 例（13.3%），其余患者均無明確接觸史。既往有飲酒史2 例6.7%。

2.2 臨床表現及實驗室檢查 11 例（36.7%）患者為體檢發現，無任何臨床癥狀表現；有咳嗽癥狀者12例（40.0%），其中伴發熱5 例（6.7%），痰中帶血2 例（6.7%），胸悶7 例（23.3%）。30 例患者白細胞計數均處于正常范圍；超敏C 反應蛋白升高者9 例（30.0%），均為輕度升高；接受血氣分析患者10 例均未提示呼吸衰竭表現；接受G 試驗檢驗6 例均為陰性；接受GM 試驗檢驗3 例均為陰性；接受腦脊液穿刺病原學檢查3 例均為陰性。

2.3 影像學資料 胸部高分辨率CT 表現為孤立性單發結節4 例（13.3%）；多發結節表現17 例（56.7%）；實變影呈肺炎樣表現8 例（26.7%）；伴胸腔積液1 例（3.3%）；伴空洞7 例（23.3%）。

2.4 確診方式 經CT 引導下肺穿刺組織病理活檢確診12 例（40.0%）；經胸腔鏡手術切除肺組織病理確診4 例（13.3%）；血清隱球菌莢膜多糖抗原檢測（CrAg）陽性確診14 例（46.7%），其中9 例同時接受支氣管鏡檢查，灌洗液CrAg 為陽性7 例，灌洗液CrAg 為陰性1 例，肺泡灌洗液高通量二代測序明確病原學1 例。

2.5 治療及預后 30 例患者中29 例給予氟康唑抗真菌治療，1 例伏立康唑治療，在隨訪期間臨床癥狀及影像學表現均提示治療有效。

3 討論

隱球菌屬于酵母菌，可以存在于鳥類的糞便中，特別是鴿子，通過動物糞便污染周圍環境包括水、土壤、樹木等，另外，家庭寵物如貓、狗等亦可攜帶致病性隱球菌，更甚者家庭環境中也可存在隱球菌污染問題，最終導致病原體通過呼吸道吸入而感染人類，是隱球菌最常見的感染途徑。本研究中僅有4 例（13.3%，4/30）患者有明確的接觸史，考慮到職業相關因素，不排除其余患者存在潛在環境暴露可能。本組資料肺隱球菌病的性別分布以男性患者居多，占66.7%（20/30），與國內多項研究相似[2]，分析男性更可能在戶外活動，環境暴露因素存在更多可能性。因此臨床中對于雖然無明確接觸史但臨床影像學表現需考慮肺隱球菌病的患者仍需進一步鑒別。

肺隱球菌病臨床癥狀不典型，個體差異較大，可表現為咳嗽、咳痰、發熱、胸痛或呼吸困難等非特異性呼吸道癥狀，但也可以完全無癥狀[3-4]，僅因體檢發現。這些非特異性的癥狀可能會導致診斷及治療的延遲，從而導致隱球菌感染的進一步擴散。本組資料最常見的癥狀是咳嗽（40.0%，12/30），其中伴發熱（6.7%，5/30），胸悶（23.3%，7/30），痰中帶血（6.7%，2/30），無癥狀（36.7%，11/30）。國內研究發現，不同免疫狀態群體之間臨床癥狀無明顯差異，但也有研究發現免疫功能正常宿主多以輕癥、無癥狀為主[5]。

肺隱球菌病影像學表現可類似于其他感染及非感染性疾病的肺部表現，如細菌、結核分枝桿菌、病毒等感染以及惡性腫瘤、梗死等[6]。在肺隱球菌病患者中，結節特別是位于肺外周的，可單發或多發，是其較為常見的影像學表現，免疫功能正常患者病灶相對較局限[7]。也有文獻報道，患者影像學表現與年齡相關，年齡<44 歲可表現為多發結節、實變、空洞，而年齡>44 歲僅表現為單個或多個結節，可能與不同個體間肉芽腫反應差異相關。本組資料影像學主要表現為結節（70%,21/30）、實變（26.7%，8/30）、空洞（23.3%，7/30），多數病例表現為上述形式的混合存在，病灶分布單側單葉或多葉、雙側肺葉均有，未發現明顯的肺葉偏好[8]。由于肺隱球菌病的不典型影像學表現，臨床中易誤診，特別是腫瘤、肺結核，本研究中患者初始治療誤診為結核（43.3%，13/30），腫瘤（13.3%，4/30），細菌性肺炎（26.7%，8/30）。

病原學培養、組織病理學檢查是肺隱球菌病確診的“金標準”。而血清隱球菌莢膜抗原檢測在肺隱球菌病的快速診斷中同樣具有較高的臨床價值，其敏感度、特異度都較高[9]。有研究發現，對于確診的肺隱球菌病患者，免疫功能正常患者CrAg 陽性病例數高于免疫功能低下患者，對于免疫功能正常患者CrAg 陽性對肺隱球菌病診斷更具意義[10]。因此，血清莢膜抗原檢測可輔助臨床快速診斷。

肺隱球菌病治療的成功與否取決于宿主的免疫狀態和疾病發生的嚴重程度。對于免疫功能正常的宿主多以輕中癥為主，為了預防或降低疾病進展的風險，不論有無癥狀，建議氟康唑6～12 個月抗真菌治療，如果氟康唑無法獲得或存在使用禁忌，可選擇伊曲康唑、伏立康唑替代。本組30 例患者均接受抗真菌治療（氟康唑、伏立康唑），隨訪期間臨床癥狀及影像學表現均提示有好轉。近期國外研究發現，4995株來自于HIV 陽性肺隱球菌病患者的隱球菌對氟康唑的耐藥率10.6%，隱球菌對氟康唑耐藥率有上升趨勢，臨床治療中同樣需重視，特別是在臨床療效不佳時，需進一步結合藥敏試驗結果進行抗真菌藥物調整[11]。

肺隱球菌病在免疫功能正常患者中越來越常見，一項回顧性研究分析顯示，新診斷肺隱球菌病患者中60%為非HIV 免疫功能正常的患者[6]。國外研究發現，大多數肺隱球菌病患者（>50%）沒有感染危險因素及影響免疫功能的潛在疾病[12]。臨床中由于其臨床表現及影像學征象的不典型，易被誤診及漏診，因此臨床工作中應重視這類群體，及時發現并干預，以期改善患者預后。