益生菌的臨床研究進展*

趙紫楠，陳 麗，金鵬飛，李可欣，田 超，胡 欣△

（1. 北京醫院藥學部·藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室·國家老年醫學中心·中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 100730； 2. 中央軍委聯合參謀部警衛局衛生保健處，北京 100017； 3. 北京醫院臨床試驗研究中心，北京 100730； 4. 國家兒童醫學中心·首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥學部，北京 100045）

微生態制劑是利用正常微生物或促進微生物生長的物質制成的活的微生物制劑［1-2］。依據菌株的來源和作用機制可分為原籍菌制劑、共生菌制劑和真菌制劑［3］。近年來，微生態制劑在呼吸系統、消化系統、肝膽等多個領域的應用備受關注，目前，益生菌已逐漸被臨床認識，尤其在兒科中的應用較廣泛。國內外多項循證指南和專家共識［4-7］均肯定了益生菌在臨床不同領域的作用。在此，通過對益生菌臨床應用的作用機制、研究進展和現有臨床循證證據進行系統綜述，為其臨床應用提供參考。

1 臨床應用

1.1 兒童疾病

腹瀉：國內外大量臨床及試驗證實，多數兒童腹瀉存在一定程度的腸道菌群紊亂，應用益生菌制劑可有效防治腹瀉［3］。輪狀病毒性腸炎是兒童急性腹瀉常見原因［8］。研究顯示，盡早使用益生菌可顯著改善輪狀病毒導致的水樣腹瀉，對兒童輪狀病毒性腸炎有確切療效［9-10］。抗菌藥物相關性腹瀉和肺炎繼發性腹瀉為兒科常見繼發性腹瀉。臨床研究顯示，雙歧桿菌、枯草桿菌、腸球菌等益生菌對兒童繼發性腹瀉均有較好的防治效果［11-12］。

過敏性疾病：包括過敏性鼻結膜炎、特應性皮炎（濕疹）、蕁麻疹、支氣管哮喘、食物過敏等［3］。過敏性疾病患兒可能存在一定程度的腸道菌群紊亂，該結論一定程度上奠定了使用益生菌的基礎［13］。目前已有多項隨機對照試驗（RCT）評價了益生菌對兒童過敏性疾病的預防作用，研究最多的為乳桿菌和雙歧桿菌制劑［14］。2015 年，世界過敏組織（WAO）在《益生菌對過敏性疾病預防指南》中提出，盡管目前使用益生菌預防兒童過敏性疾病的證據不足，但推薦在以下情況使用可獲益，對于發生過敏性疾病高風險的嬰兒，母親在妊娠后期使用；對于發生過敏性疾病高風險的嬰兒，母親在哺乳期使用；對于發生過敏性疾病高風險的嬰兒，嬰兒在出生后使用［15］。輔助治療方面，一項隨機雙盲對照試驗證實了益生菌對嬰兒特應性濕疹和可疑牛奶蛋白過敏的效果［14］。多項研究結果顯示，益生菌對免疫球蛋白E（IgE）介導的兒童特應性皮炎有一定輔助治療效果，能明顯改善患兒的濕疹評分，可提高療效，降低復發率［16］。

新生兒黃疸：新生兒在出生早期會出現膽紅素分泌水平異常升高導致黃疸的情況［17］。多數為良性，少數是由于新生兒脂溶性的未結合膽紅素影響患兒的神經系統，導致患兒神經系統功能出現障礙。益生菌可促進腸道正常蠕動，降低腸道pH，改善喂養不耐受等情況，從而加快黃疸消退，促進康復［18］。

功能性便秘：是常見的兒童胃腸道功能性疾病，占兒童各種原因便秘的90% ～95%［19］。多項臨床研究顯示，益生菌可顯著改善患兒的排便頻次、大便性狀、腹痛、大便失禁、脹氣等癥狀，能有效治療兒童功能性便秘［20-22］。

厭食癥：是兒科常見疾病，病因較復雜。厭食癥患兒腸道中的雙歧桿菌、乳酸桿菌等腸道菌群與正常兒童比較有顯著差異。益生菌可顯著改善患兒的食欲，增加攝食量，可不同程度地改善貧血和營養狀況［23］。

乳糖不耐受：食物中的乳糖不能被分解，能引起滲透性腹瀉、腸鳴、腹脹、腹痛等系列臨床癥狀，乳糖不耐受在嬰幼兒中發生率較高［3］。益生菌可分解乳制品中的乳糖，可減輕嬰兒乳糖不耐受癥狀［24］。

新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）：NEC 是新生兒最常見的消化道疾病，是影響早產兒生命及生存質量的嚴重疾病［3］。一項對90 例早產兒進行的研究結果顯示，益生菌有利于腸道正常菌群的建立，可有效降低早產兒NEC 的發病率、縮短病程、減輕癥狀、降低NEC 并發肺部感染的發病率，有助于早產兒的體質量恢復增長［25］。

1.2 呼吸系統疾病

益生菌可增強機體的抗病原微生物和免疫保護能力［26］。近年來，多項研究從腸道菌群和微生態制劑的角度出發，探索了其與呼吸系統疾病如病毒性肺炎［27-28］、細菌性肺炎［29-30］、支氣管哮喘［31-32］、慢性阻塞性肺疾病（COPD）［33-34］等的預防與治療的相關性。

肺炎：肺炎特別是重癥肺炎患者常出現菌群紊亂、免疫功能低下等并發癥。益生菌可有效調節肺部感染患者的腸道菌群，建立正常共生菌落，減輕潛在致病微生物對腸道的侵襲，降低局部病灶炎性反應及腸源性疾病發生率［29，35］。益生菌可改善肺炎患者特別是老年重癥患者的肺部功能，可能與其能有效減輕腸道局部的炎性反應，減少炎性因子隨血液循環進入肺臟，從而減輕肺毛細血管及肺泡損傷有關［36-37］。呼吸機相關性肺炎為機械通氣常見并發癥，嚴重威脅患者生命。多項研究顯示，對于需要機械通氣的患者，特別是老年人和兒童，早期進行益生菌治療可有效預防呼吸機相關性肺炎的發生，降低機械通氣患者繼發感染的風險［37-40］。

支氣管哮喘：通過益生菌的免疫調節作用防治支氣管哮喘的效果尚存爭議［41］。目前，加氏乳桿菌A5、鼠李糖乳桿菌、雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、副干酪乳桿菌及丁酸梭菌均有用于治療支氣管哮喘的相關研究［42］。部分研究顯示，使用益生菌可顯著改善患兒的肺部功能和哮喘癥狀，療效明顯優于傳統療法，且復發率低［43-44］。也有研究表明，益生菌對哮喘的預防和治療無顯著優勢［45-46］。

COPD：患者腸道益生菌群明顯少于正常人，且腸道微生態失衡與慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）發生率相關［47］。益生菌輔助治療AECOPD 可促進胃腸功能恢復，減輕腸黏膜通透性，降低血清D-乳酸和內毒素水平，減輕內毒素血癥，對AECOPD 有一定效果，且安全性較好［48-49］。

1.3 消化系統疾病

急性胰腺炎：患者腸道內細胞組織發生缺血，導致上皮、淋巴細胞的功能損失，使得胃腸道內有害病原菌不能及時清除，炎性因子增多，引起腸黏膜上皮細胞脫落、胃腸功能減退，各種病原微生物侵入，導致感染發生。益生菌可有效預防重癥急性胰腺炎的發生，縮短急性胰腺炎患者的腹痛緩解時間，降低住院率和病死率［50］。

抗菌藥物相關性腹瀉：服用抗菌藥物的患者5% ～25%會發生，其中20%為難辨梭菌感染所致［51］。益生菌防治的機制可能包括調節腸道菌群、促進有益菌生長，抑制致病菌的定植與生長，減輕炎性反應，修復腸黏膜屏障等［52-53］。含2 種乳桿菌和2 種雙歧桿菌的多菌株益生菌制劑能顯著降低抗菌藥物相關性腹瀉的發生率，且存在量效關系，高、低劑量組和安慰劑組相比抗菌藥物 相 關 性 腹 瀉 的 發 生 率 分 別 為12.5% ，19.6% ，24.6%。不同種類益生菌對不同抗菌藥物引起的抗菌藥物相關性腹瀉效果不同［54］。有研究發現，干酪乳桿菌預防氨芐西林鈉舒巴坦鈉、頭孢曲松鈉和甲硝唑所致腹瀉效果最佳［55］。

感染性腹瀉：益生菌有利于恢復腸道菌群平衡，抑制致病菌繁殖，其作用機制可能包括，產生有機酸、細菌素、過氧化氫等活性物質，抑制或殺死致病菌；定植于腸黏膜上皮細胞間，形成生物膜樣結構，阻礙致病菌的占位繁殖［56］；作為非特異性免疫調節因子激活免疫細胞，促進B 細胞產生抗體，增強免疫功能［57］。益生菌可明顯縮短感染性腹瀉特別是病毒性腹瀉的病程［58］。多個臨床報道表明，地衣芽孢桿菌、雙歧四連活菌、雙歧三聯活菌、酪酸菌、乳酸菌等對輕、中度急、慢性感染性腹瀉均有顯著療效［59-63］。

功能性便秘：是指非全身疾病或腸道疾病引起的原發性持續性便秘［64］。除飲食、運動等生活方式干預外，傳統療法是使用潤滑性栓劑和／或口服瀉藥［65-66］，效果雖顯著，但需長期使用，且還可能出現菌群失調等不良作用。益生菌可改善腸道微環境，促進排便；還能縮短結腸傳輸時間，促進食物殘渣快速通過結腸；可改善功能性便秘患者的周排便次數和排出干硬便次數，提高患者的Bristol 糞便性狀評分，對糞便殘留感、腹痛、腹脹等癥狀均有緩解［64］。另外，益生菌治療便秘無藥物依賴性［67］。

腸易激綜合征（IBS）：其發病可能與腸道菌群失調、感染、腸道免疫紊亂、應激和精神心理狀態、腸上皮通透性變化、遺傳易感性及食物不耐受等因素有關［68］。乳酸桿菌、雙歧桿菌、長雙歧桿菌、腸球菌、保加利亞乳桿菌等益生菌可顯著改善IBS 患者的腹痛、腹瀉、大便次數增多等癥狀，且不良反應輕微［69-70］。

炎性腸病（IBD）：主要包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病，好發于青年人，與免疫、感染、飲食、環境等多種因素相關［71］。目前臨床認為，益生菌群缺乏、腸道菌群失調導致的腸道微生物刺激，是腸組織異常炎性反應的主要原因［72］。益生菌可提升患者腸道黏膜的自身預防機制、刺激免疫球蛋白A（IgA）分泌，促使患者體內炎性細胞因子水平升高，改善腸道功能［73］。同時，益生菌還能調控腸道菌群，迅速改善腸道菌群紊亂的癥狀，快速恢復腸道功能［74］。益生菌及其制劑對于UC 患者的活動期誘導緩解和緩解期預防復發均有一定作用，可顯著降低UC 患者的疾病活動指數、Rachmilewitz 內鏡指數和Mayo 指數［75-77］。目前，益生菌對克羅恩病的治療效果仍存在爭議［78］。部分臨床研究顯示，益生菌對于克羅恩病活動期的治療及緩解期的維持效果與安慰劑組無顯著差異［79-80］。另一部分研究表明，與美沙拉嗪相比，益生菌可顯著降低克羅恩病的復發率［81-82］。

消化系統潰瘍：由于胃酸、膽汁形成的環境對益生菌造成一定影響，目前臨床關于益生菌治療消化系統潰瘍的研究相對較少［83］。益生菌對消化系統潰瘍的作用機制可能包括，增強黏膜修復作用，提高幽門螺桿菌（HP）的清除作用，抗炎、抗氧化作用和減少藥品不良反應，提升治療依從性［84］。而益生菌對HP 的作用機制可能包括調節腸道菌群、形成機械和化學生物屏障、形成抗炎性因子、調節免疫機制和緩解內臟疼痛［85］。益生菌在消化系統潰瘍伴HP 感染中的使用時間和療程是臨床研究的熱點問題。益生菌聯合抗菌藥物能有效緩解HP 感染患者的臨床癥狀，提高HP 根除效果，降低藥品不良反應發生率。HP 根除治療結束后給予益生菌，比治療期間的聯合給藥具有更優的HP 根除效果，但不能有效降低治療期間的藥品不良反應發生率［86］。

肝膽疾病：1）肝硬化。患者常伴有不同程度的腸道菌群失調，導致葡萄球菌和腸桿菌生長過度、雙歧桿菌數量顯著減少［87］。益生菌輔助療法的應用能使葡萄球菌、腸道內腸桿菌數量顯著減少，雙歧桿菌數量增加，同時還能對腸道球菌紊亂起到調節作用［88］。另一方面，益生菌可控制血液中毒素、血氨和腸道菌群水平，有效抑制肝硬化發展，降低肝性腦病的發生率。對肝硬化患者的生存質量有重要作用［88］。2）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。NAFLD 是指除外酒精及其他明確的損肝因素，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要病變的臨床病理綜合征，包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及相關的肝硬化和肝細胞癌，是我國目前最常見的慢性肝病。益生菌防治NAFLD 的作用機制主要包括保護腸道機械屏障，改善腸道菌群失衡，調節機體物質代謝和發揮多種抗炎作用［89］。一項Meta 分析結果顯示，益生菌輔助治療可改善NAFLD 患者的丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉肽酶等肝臟生化指標，同時還可改善血脂和胰島素抵抗水平，且安全性較好［90］。

1.4 心腦血管疾病及代謝病

血脂異常：多項研究表明，益生菌可降低高膽固醇血癥患者的血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平，進一步降低心血管風險［91-93］。益生菌對脂代謝的調節機制可能包括，抑制脂肪基因的表達及脂肪生成酶的活性；益生菌的某些菌株能吸收膽固醇，并將部分膽固醇結合到細菌的細胞膜或細胞壁上；脂肪酸氧化；發酵碳水化合物產生丙酸和丁酸等多種短鏈脂肪酸，而丙酸可抑制膽固醇和脂肪酸在肝臟的合成，從而降低血清中膽固醇和三酰甘油水平；膽固醇和游離膽酸鹽的共沉淀作用；分泌胞外多聚糖的細菌可與去結合型膽酸鹽結合，提高膽固醇代謝產物膽酸鹽的排泄［94-96］。針對益生菌對血脂影響的臨床研究有待進一步開展。

2 型糖尿病（T2DM）：近年的研究發現，T2DM 患者腸道總菌數顯著減少，有害菌群數量明顯增加［97］，菌群比例的改變導致腸道通透性和黏膜免疫反應增加，從而導致糖尿病的發生、發展。益生菌在治療T2DM 中的應用尚存爭議，有研究顯示，益生菌可改善血糖、血脂水平［98］。也有研究未發現益生菌對治療T2DM 存在積極作用［99］。目前，尚無益生菌在T2DM 中應用獲益的明確臨床證據。

高血壓：益生菌可在蛋白質水解過程中產生并釋放血管緊張素轉換酶（ACE）抑制肽，進而抑制ACE 活性，并降低血壓［100］。大量體外［101］和體內［102］研究表明，益生菌和益生菌發酵食品對高血壓的控制效果確切，其可顯著降低高血壓前期和輕度高血壓患者的收縮壓和舒張壓，有效預防心腦血管事件的發生［103］。

1.5 精神疾病

阿爾茨海默病（AD）：AD 是一種以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變［104］。動物實驗顯示，益生菌可通過激活沉默信息調節因子2 同源蛋白依賴性機制顯著降低AD 模型小鼠腦中的氧化應激指標水平，起到神經保護作用，緩解記憶力減退的癥狀，降低腦細胞和血清中β 淀粉樣蛋白的水平［105-106］。這提示益生菌在防治AD 中有重要作用。

多發性硬化（MS）：是以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變為主要特點的疾病［107］。動物實驗顯示，益生菌對試驗性變態反應性腦脊髓炎（EAE）有潛在防治效果［108］。

抑郁癥：一項RCT 顯示，重度抑郁癥患者口服益生菌可改善精神壓力、胃腸道不適感、抑郁、焦慮評分等［109］。其可能與益生菌可改善腦單胺遞質5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）水平，影響腦源性神經營養因子（BDNF）和c-Fos mRNA 的表達相關［110］。

自閉癥譜系障礙（ASD）：其特征是不同程度的神經功能障礙導致行為異常。自閉癥兒童糞便中的益生菌較正常兒童少。此外，在服用益生菌治療后的ASD 患兒的表達／語言溝通能力、社交能力、感知／認知能力和健康／生理／行為均得到明顯改善［111］。

1.6 腫瘤

由于99%的微生物都寄居在胃腸道內，很多研究集中于探索微生物與結腸癌的相關性［112］，也有少部分涉及乳腺癌、黑色素瘤等腫瘤［113］。益生菌通過改善腸道菌群，降低由某些微生物產生的如β-葡萄糖醛酸酶和硝基還原酶等酶，從而抑制這些酶將腸道前致癌物轉換為致癌物的作用［113］。此外，益生菌對腫瘤的作用機制還包括調節宿主免疫系統，調整菌群，調控免疫細胞發揮抗炎作用，使致癌物質失活，發揮抗氧化作用和誘導腫瘤細胞的凋亡作用［113］。

2 益生菌制劑

臨床應用的益生菌制劑種類繁多，包括雙歧桿菌、糞腸球菌、芽孢桿菌、乳酸桿菌、酵母菌等；根據劑型益生菌又可分為固態劑型和液態劑型；根據菌株的差異可分為多聯活菌制劑和單菌制劑；根據不同來源可分為原籍菌制劑、共生菌制劑和真菌制劑［114］。

目前，我國上市的益生菌制劑共有36 個，其中國家基 本 藥 物6 個（16.67% ），國 家 醫 保 藥 品14 個（38.89%），兒童專用藥品2 個（5.56%）；含有單一菌種成分的有23 個產品，分別為芽孢桿菌類、酪酸梭菌類、雙歧桿菌類、乳桿菌類、布拉氏酵母菌、枯草桿菌、活腸鏈球菌；含有2 種菌種成分的有4 個產品，分別為含有枯草桿菌和屎腸球菌，酪酸梭菌和雙歧桿菌；含有3 種菌種成分的有8 個產品，分別為含有長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌，含腸球菌、酪酸梭菌、糖化菌，含長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌，以及含乳酸乳桿菌、嗜酸乳桿菌、乳酸鏈球菌；含有4 種菌種成分的僅有雙歧桿菌四聯活菌片1 種，成分為雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌和蠟樣芽孢桿菌［115］。

3 小結

益生菌在兒科疾病、呼吸系統疾病、消化系統疾病、心血管疾病、精神疾病和腫瘤中的應用均有良好的有效性與安全性。但同時，益生菌制劑在臨床使用仍存在超適應證、超年齡、超給藥劑量、超給藥頻次等問題，如將益生菌用于新生兒高膽紅素血癥（黃疸）、壞死性小腸結腸炎；給兒童使用未標注兒童用法用量的益生菌品種等。其矛盾在于多數益生菌雖有臨床研究，但廠家未較好地對藥品說明書內容進行維護，更新較慢。今后，一方面益生菌領域有待開展更多高質量、大型臨床研究，另一方面應建立益生菌應用信息數據庫、完善藥品說明書信息，從而規范和推廣益生菌的臨床使用。