基于“益氣活血化瘀”探討腎復康Ⅱ號治療IgA腎病的理論機制

覃端，田耘，史健*

(1.陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫醫院，陜西 西安 710003)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是我國原發性腎小球疾病最常見的類型之一，IgAN是以IgA為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區上的原發性腎小球疾病。在亞太地區IgAN是進入終末期腎病的最常見原發性腎小球疾病，在我國大約占腎活檢的40%～47.2%[1-2]，其中超過15%～40% 的患者10年可以發展為終末期腎臟疾病[3-4]。IgAN的發病機制尚不明確，高血壓、腎小球硬化、腎間質纖維化是此病進展的主要因素[5]。現IgAN治療以優化治療或免疫治療為主，資料顯示激素合免疫抑制治療可降低蛋白尿，但延緩腎功能惡化資料不全，而且使用激素及免疫抑制劑副作用多，尤其針對尿蛋白不多但腎間質開始纖維化病變的患者缺乏有效治療措施。陜西省中醫醫院的院內制劑腎復康Ⅱ號膠囊，具有延緩腎間質纖維化及腎小管損傷的作用。在結合腎臟病理在顯微鏡下的病變和患者臨床表現的基礎上，針對氣虛血瘀型IgAN患者進行治療，發現其具有益氣活血、散結化瘀的作用，可以有效保護患者腎臟功能。

1 IgA腎病和益氣活血理論

1.1 IgA腎病的中醫概述

結合IgAN的臨床表現，可歸為中醫“尿血”“水腫”“虛勞”等范疇，依據國家中醫藥管理局醫政司頒布的《95個病種中醫診療方案》將IgAN定義為“腎風”。2013年頒布的《IgA腎病西醫診斷和中醫辨證分型的實踐指南》[6]，確定IgAN腎病中醫辨證的流程為：首辨分期(急性發作期、慢性持續期)，再辨主、次；先辨正虛，再辨邪實。究其病機以本虛標實為主，本虛以肺脾腎氣虛、陰虛為主，標實以水濕、瘀血為主[7-8]。臨床上單純虛證，或單純實證的人較少，主要多表現為虛實夾雜。黃璟等[9]發現IgA腎病以本虛標實證為主，其中脾腎氣虛、濕熱、血瘀證最為多見。陶睿等[10]分析209例IgA腎病患者證候，發現該病以肝腎陰虛型、氣陰兩虛型、脾腎陽虛兼血瘀型及肺脾氣虛兼濕熱型為主，其中氣陰兩虛型最多見，占33%。本課題研究2017年1月—2020年1月陜西省中醫醫院住院及門診治療的80例病理及臨床表現為IgAN的患者發現，氣虛血瘀型患者最常見，因此本文著重探討基于“益氣活血化瘀”理論腎復康Ⅱ號膠囊治療IgA腎病伴腎小管間質纖維化的理論機制。

1.2 補益肺氣

現代研究證實上呼吸道感染是IgAN的主要病因之一，且多數患者扁桃體感染后常見肉眼血尿或鏡下血尿，臨床研究表明摘除患者扁桃體后可以有效減少患者感染的次數，進而改善患者尿檢異常并保護腎臟功能[11]。因此感染是影響IgAN發生、發展及預后的關鍵因素。《素問·調經論》有曰：“陽受氣于上焦，以溫皮膚分肉之間”，肺主皮毛，主一身之氣，可宣發衛氣，達皮膚腠理之間，發揮抵御外邪作用。肺為嬌臟，外邪內犯，首犯肺衛，衛氣“溫分肉、肥腠理、司開合”失調，腠理疏松則進一步加重感染。許朝進[12]等人發現黏膜分泌型IgA(secretory IgA，sIgA)作為黏膜免疫執行者，是衛氣的基礎物質之一。sIgA其聚合性、低親和力，且相對低半乳糖基化的特征與血清中異常糖基化IgA1(galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1)結構相似，Gd-IgA1與自身抗體結合形成免疫復合物沉積在腎小球系膜區，激活炎癥反應，造成腎臟損害[13]。補益肺氣可減少患者黏膜感染，減輕患者免疫反應，從而減少sIgA的釋出，改善患者的臨床癥狀。

1.3 補益脾腎

《素問·刺法論》曰：“正氣存內，邪不可干。”脾腎虧虛，先、后天失養，是IgAN的易感因素之一[14]。脾主統血，脾氣虧虛，血失于統攝于下則見尿血。脾陽不振，運化失司，水液樞轉不利，腎主水液，開闔失度，則會引起水液代謝障礙出現少尿、水腫等。腎主封藏，腎氣無以固守，精微物質從小便排出，則可引起蛋白尿，腎氣化失司則水液停聚發為水腫。現代中醫很多從脾、腎角度治療IgAN，如蔡奇玲等[15]發現IgAN患者與非IgAN患者相比，IgAN幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)陽性率明顯高于另一組，說明Hp感染與IgAN有一定的相關性。也有研究證實，腸道菌群與IgAN有密切關系，對比進展型IgAN患者、非進展型IgAN患者以及健康對照組的腸道微生物群和代謝組后，得出結論顯示正常健康對照組的糞便中雙歧桿菌比IgAN患者組少[16];短鏈脂肪酸(SCFAs)是腸道微生物群中有益菌群的代謝產物，SCFAs有營養結腸上皮細胞、維持血壓、抗炎的作用，研究表明慢性腎衰竭患者中產生SCFAs的細菌顯著減少，這可能與SCFAs的腎素保護效應喪失有關[17]。研究發現[18]補腎活血方聯合中醫靶向透藥治療以血尿為主的IgA腎病療效顯著，24 h尿蛋白定量、尿紅細胞計數、血肌酐水平明顯下降。李中梓在《醫宗必讀》言：“先天之本在腎，腎應北方之水，水為天一之源。后天之本在脾，脾為中宮之土，土為萬物之母。”脾腎之間相互滋生，相互促進，先天之本需要后天脾土的滋養，后天脾土依賴先天之本的活力資助。現在也有很多醫家從腸-腎軸理論出發治療IgAN腎病，認為IgAN發病與胃腸道免疫密切相關，胃腸道免疫耐受缺陷參與了IgAN“多重打擊”的病理過程[19]。Smerud等[20]應用一種新型腸道糖皮質激素(布地奈德，主要在回盲部釋放)治療IgAN，6個月后患者尿蛋白水平明顯下降。綜上所述，補益脾腎可以有效緩解患者臨床癥狀，改善患者腎功能。

1.4 活血化瘀

IgAN慢性起病，病程綿長，患者久病氣血、陰陽兩虛，氣虛無以推動血行，血液在脈管內停滯形成瘀血，瘀血阻滯于下焦，破血下行，可見尿血；氣虛統攝失度，血溢脈外，血不歸經，進一步損傷脈絡，蛋白尿、血尿反復發作。瘀血阻滯三焦，水液中轉不利，水瘀互結，泛溢肌膚可形成水腫。瘀血內阻，損傷腎絡，精微外溢，可見蛋白尿。現代研究[21]表明瘀血是IgAN發展、腎臟功能惡化的主要致病因素，腎臟血流量巨大，腎小球由毛細血管網組成，毛細血管網阻力越大，血流流速越慢，腎臟瘀阻絡傷，進而免疫復合物沉積。活血化瘀有利于清除免疫復合物沉積和恢復病變腎臟組織。王麗萍等[22]觀察了血瘀型IgAN輕重程度的腎臟病理情況，研究結果顯示,非血瘀證患者腎臟病理Lee分級輕于血瘀證患者；重度血瘀證Lee分級最重，臨床上重度血瘀證最終發展為腎功能衰竭比例明顯高于輕度血瘀證。本課題組將腎病科住院80例IgAN Lee分級為Ⅱ～Ⅳ級、牛津分型(間質小管纖維化TO：0%～25%，T1：25%～50%)為TO～T1的患者作為研究對象，病理可見腎內小動脈管腔狹窄或閉塞，系膜免疫復合物的沉積、球囊粘連、腎小球硬化、腎小管萎縮與間質纖維化具有固定不移、長期不愈的特點，與中醫“瘀血”類似。活血化瘀可以延緩患者腎纖維化程度，降低尿蛋白，改善患者血尿、水腫等癥狀，提高患者的生活質量。

2 基于“益氣活血化瘀”理論探討腎復康Ⅱ號膠囊治療腎纖維化的治療機制

2.1 腎復康Ⅱ號膠囊組方的藥理學研究及動物實驗

IgAN的主要病機以肺脾腎虧虛為主，痰濕、瘀血為標。針對氣虛血瘀型IgAN患者，復方制劑腎復康Ⅱ號膠囊由山萸肉、菟絲子、熟地黃、金櫻子、淫羊藿、丹參、赤芍、川芎、黃芪、山藥、王不留行、鱉甲(醋)等12味中藥組成。方中黃芪入肺脾二經，補氣益衛固表，牟娜等人[23]在研究中發現黃芪含藥血清可以顯著刺激腎臟間質成纖維細胞HGF的表達，降低TGF-β的表達，起到抗纖維化保護腎臟組織的作用；山萸肉，收斂固澀，補益肝腎，現代研究發現山茱萸能明顯抑制淋巴細胞轉化和白細胞介素2(IL-2)的產生，阻止免疫復合物的沉積[24]；金櫻子，味酸澀，入腎、膀胱、大腸經，固精澀腸，縮尿止瀉，研究發現金櫻子治療組能有效抑制TGF-β mRN A在腎組織的表達，減少局部炎癥反應，減輕腎臟損害[25]；淫羊藿補腎壯陽，強筋健骨，趙錦[26]等人通過牛血清球蛋白(bovine gamma globulin，BGG)處理建立IgAN大鼠模型，檢測轉化生長因子β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)、Ⅳ膠原蛋白(type Ⅳ collagen，Col Ⅳ)和纖連蛋白1(Fibronectin 1)水平，得出淫羊藿苷可改善IgAN大鼠纖維化水平并抑制炎癥反應；川芎活血行氣，實驗表明示川芎嗪可抑制腎損傷狀態下成纖維細胞的轉化，減少成纖維細胞(fibroblast)的表達，從而抑制腎間質纖維化[27]；熟地黃，滋陰補血，劉培健[28]等人研究氣血雙虛模型老鼠，地黃多糖可以提高小鼠血清中粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子水平，進而促進前體細胞和成熟血細胞的增殖與分化，增強骨髓造血機能；山藥補脾肺腎之氣，唐群等[29]研究了山藥灌胃預處理對大鼠腎臟缺血再灌注損傷的保護作用，研究表明山藥灌胃預處理可以減少細胞凋亡數量，降低尿素氮、肌酐及丙二醛含量水平，促進腎小管細胞的再生修復和重建，延緩腎臟功能衰竭；丹參，苦寒，活血化瘀，有學者研究表明[30]，丹酚酸B阻斷TGF-β1誘導的腎小管上皮細胞分化過程，并且發現miR-06b-25簇可能導致腎臟上皮細胞-間充質轉化(EMT)，丹酚酸B可通過抑制miR-06b-25表達改善腎纖維化，并保護腎臟組織；赤芍，清熱涼血，散瘀止痛，吳家斌[31]等人針對48例腎病綜合征用赤芍801治療,血脂、血纖維蛋白原、全血黏度低切變、紅細胞壓積均有下降，血液高粘狀態得以改善，蛋白尿減少。綜上所述，腎復康Ⅱ號膠囊組方立足于益氣活血化瘀之法，全方位、多角度針對蛋白尿不多且腎間質纖維化的IgAN患者。

2.2 腎復康Ⅱ號膠囊減緩腎間質纖維化的機制

腎復康Ⅱ號膠囊實驗研究證實可以減少腎臟局部TGF-β1的表達，抑制EMT的表達過程，從而阻止細胞外基質的合成，減輕腎間質纖維化及腎小管的損傷，達到保護患者腎臟功能。本課題主要研究腎復康Ⅱ號膠囊對IgAN伴腎小管間質纖維化的臨床療效。腎臟纖維化中，腎小管上皮細胞合成的促炎癥細胞因子會激活纖維細胞及系膜細胞，并促使淋巴細胞、單核細胞浸潤和小管上皮細胞向系膜細胞發生上皮細胞-間充質轉化(EMT)[32]。且當腎臟受損時，會產生大量的細胞外基質(ECM)，血管床減少，殘余腎單位減少，ECM持續沉積形成纖維瘢痕，造成腎實質塌陷[33]。同時生長因子如轉生化因子(TGF-β1)促使細胞周期停滯在G2/M期，通過誘導Smads信號通路及下游因子，抑制膠原的降解，啟動并調節EMT過程，并可直接刺激間質細胞，導致間質細胞DNA的合成和復制，調節受損組織早期的修復和再生。此外，TGF-β還可促進ECM生成，介導ECM的堆積，在血管纖維化反應中起重要作用[34]。因此抑制腎小管上皮細胞分化，抑制細胞外基質的合成，可有效延緩腎臟纖維化及腎臟損傷。有學者[35]發現腎復康Ⅱ號可以減輕UUO大鼠腎臟局部TGF-β1的表達從而減輕腎間質纖維化及腎小管的損傷。同時腎復康Ⅱ號膠囊延緩腎臟損傷的機制可能有催化腎組織纖溶酶原激活物(t PA)的形成，PA抑制物(PA D-1)蛋白的表達在腎小球的疾病發展中占有重要位置[36]，在PA催化下，纖溶酶不僅可以降解纖維蛋白原和纖維蛋白，同時可以降解多種細胞外基質成分。

3 IgA腎病的治療進展

現代臨床醫學對IgAN診治有了一定的進展，針對大量蛋白尿IgAN的主要治療以強化降壓為主，通過ACEI和ARB抑制RASS系統，擴張出球小動脈，使腎小球內高壓、高灌注及高濾過降低，進而減少尿蛋白[37]。經過上述治療仍然出現大量蛋白尿和血尿的患者，可以根據患者的具體情況使用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，可有效逆轉局灶纖維化等病理進程，防止腎組織纖維化[38]，而免疫抑制藥物如環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司等聯合激素能夠減緩漸進性IgA腎病的進展，延緩患者的病情，改善臨床預后。但激素聯合免疫抑制劑的使用，也帶來新的問題，例如嚴重的感染、停藥后易復發、骨質疏松、血脂升高、肥胖等。因此不推薦在無大量蛋白尿的患者中使用免疫抑制治療。

IgAN伴腎小管間質纖維化、尿蛋白不多、腎功能已有惡化趨勢的患者沒有好的治療方法，現在中醫藥在治療腎間質纖維化和腎小管損傷方面取得很好的療效，中藥多成分、多靶點的藥理學作用可能是治療IgAN的原因之一。本課題組中西醫組(腎復康Ⅱ號膠囊聯合氯沙坦鉀)治療有效率優于西醫組(單獨使用氯沙坦鉀)，治療后中西醫組較西醫組，SCr、BUN、Cys-C、24h尿蛋白定量下降療效更為顯著，也說明了中西醫結合治療能夠更好地減少尿蛋白，延緩患者腎臟纖維化，保護患者腎功能。

4 結語

腎間質纖維化是導致IgAN進行性進展的主要原因之一。針對氣虛血瘀型IgAN患者，益氣活血治法貫穿該疾病的始終。基于“益氣活血化瘀”理論探討腎復康Ⅱ號膠囊治療IgA腎病的理論機制，有助于減輕腎臟纖維化，減輕腎臟損害，對于IgAN輕度蛋白尿及腎功能不全或正常，有輕中度腎小管萎縮及間質纖維化的患者具有治療作用。