酒精致股骨頭壞死的中西醫研究進展

高宇鶴,張曉峰,2*,徐西林,申意偉,李志剛,張騁

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040; 2.黑龍江省中醫藥管理局,黑龍江 哈爾濱 150001；3.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001)

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是由于各種原因引起股骨頭血液循環紊亂，繼而骨細胞死亡，股骨頭塌陷、骨壞死等為最終結果的髖關節功能減退的一種骨科常見疾病。ONFH的病因主要包括創傷、過量飲用含乙醇飲品、大量服用激素等。而過量飲酒早已成為全球共同關注的健康問題之一，甘龍飛等[1]對2009—2018年間黔南地區居民的8 697例ONFH患者進行分析，結果顯示酒精型占4 964例，為57.08%。日本在對全國股骨頭壞死調查中發現[2],經常飲酒者約占31%。周占國等[3]調查研究中國股骨頭壞死數據庫ONFH患者1290例,其中酒精性為692例(53.64%)，多數飲酒時間>5年，每周飲酒次數>5次。根據2014—2017年就診于西安交大附屬醫院的306例酒精性股骨頭壞死患者，發現以男性體力勞動患者居多，且每周飲酒量>400 mL[4]。唐濤等[5]收集成都地區544例股骨頭壞死患者，結果示男性居多，為392例，病因為酒精的約占52.39%。因此有長期飲酒史的男性人群應高度警惕ONFH的發生。同時由于國內部分患者依從性較差，而且酒精會使人體對于疼痛的敏感度降低，高飲酒量患者就醫時間較晚而延誤了疾病最佳治療時間，使該疾病防治形勢變的更加嚴峻。

酒精致股骨頭壞死在臨床上的報道逐年增多，而本病常隱匿發展且致畸率高，若不及時診斷和治療會給患者及其周圍人帶來物質和精神上的雙重負擔，因此論述其發病原理、治療進展具有特殊意義。近些年來，中醫學、現代醫學分別對該病進行理論與臨床研討，本文將從中西醫兩個角度及未來藥物治療前景進行綜述，為引起人們的重視，積極預防股骨頭壞死的發生，并且為臨床提供有價值的參考。

1 中醫對病因、病機、證型的認識

1.1 病因、病機的認識

股骨頭壞死在中醫著作中并未有確切名稱,大部分基于其癥狀和特點,可將該病歸類為“骨痹”“骨蝕”等范疇。該病與肝腎不充、勞損、嗜酒、風寒兼夾濕邪有關，正如《醫宗金鑒》言：“胯骨即髖骨也，若素受風寒濕氣……足不能直行”。肝者，主筋而司運動，脾為氣血生化之源，腎者,藏精又與骨髓的生成密切相關，腎虛是根本也是該病終末階段影響的臟腑，而脾虛是疾病發生的關鍵環節。酒精會對機體的氣血產生影響，《景岳全書·腫脹》提及曰：“酒入中焦……故直走血分”。《脾胃論》云：“脾病則下流乘腎……足不能履地。”張曉峰教授認為對于股骨頭壞死的病因，無論是“內結之血”形成的瘀滯，還是瘀血之后產生的痰濁，“瘀”都是其發病的基礎[6]。中醫學認為,人體內在的五臟六腑、外在的形體、和體表的孔竅構成一個有機的整體。脾布運水液，水液散則氣行，氣運則血液得通，而過量飲酒則脾虛，最后血不得行而致瘀血，最終產生骨痿。本病可因患者先天不足或后天勞其筋骨、損耗陰液而致腎虧,復由長期飲酒而發。《素問·上古天真論》云：“今時之人不然也,以酒為漿……故半百而衰也”，其中的衰就包括現在的股骨頭疾病，導致不能正常行走，運動功能受限。水液在人體內需要脾運之，肺通調之，腎主之，過量飲酒易致脾氣虛而失于運化之功，繼而導致濕蘊痰聚，日久化熱，痰熱相搏，則氣滯而血不得行，筋骨失去營養而致病。飲酒過度亦可傷及肝臟，肝失疏泄和肝對血液的儲存功能減弱化，胯骨中筋脈的血液不足而失養，導致髖骨痿弱。綜上過量飲酒致病的病機變化可大致概括為：過量飲酒會使脾氣虛弱、濕熱蘊結、瘀血阻滯、腎虛精虧，最終產生骨壞死。由本病的主要病機可以推出患者自身體質的傾向性，臨床研究發現酒精致股骨頭壞死的患者以痰濕體質為主，柳海平等[7]將50名患者進行體質學探究，最后發現痰濕質占48.4%，平和質占18.7%，陽虛質占10.9%，濕熱質占9.4%。

1.2 對證型的認識

張小磊[8]通過對82例酒精致股骨頭壞死患者進行回顧性研究，結果將證型歸為痰瘀型、肝腎虛損型、經脈阻滯型。王振濤[9]將402名病人進行分析,顯示痰瘀型109名，血瘀型219名，肝腎不足型為74名，且以肝腎不足型病程最長。因此以補益肝腎、活血化瘀、補氣導滯、行濕祛痰為治則指導治療是基本法則。

2 現代醫學發病機制

2.1 脂質代謝紊亂學說

存在于肝臟的脂肪酶(HL)可將脂肪分解，從而確保脂質在體內代謝正常進行。酒精在細胞內代謝的過程中，在乙醇脫氫酶的作用下產生中間產物乙醛，損傷肝細胞，導致HL合成減少，脂肪分解能力下降，引起血脂升高。血液中脂肪過多，血液流動緩慢，繼而骨髓腔內微血管發生阻塞而血供不足，最后發生骨壞死。楊健等[10]選取164例酒精性股骨頭壞死患者,發現實驗組的甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)均高于健康體檢人員，血清高密度脂蛋白(HDL)水平低于對照組。齊振熙等[11]將實驗組的大鼠給予白酒，而對照組灌胃生理鹽水,結果發現實驗組血清TC、TG、LDL顯著高于對照組。張穎[12]等回顧性篩選2012年3月—2015年10月洛陽正骨醫院收治的酒精性股骨頭患者140名，與140名健康人作為對照進行logistic回歸分析，比較總膽固醇、甘油三酯等血液生化指標，結果患者組指標均高于健康人。由此對于酗酒的人群,可以對其血生化情況進行檢查,作為篩查酒精性股骨頭壞死高風險人群的手段。

2.2 骨髓間充質干細胞學說

骨髓間充質干細胞(BMSCs)是存在于骨髓內一類干細胞，具有強大增殖及分化能力，可以轉化為成骨細胞、脂肪細胞等[13]。SUH[14]發現酒精可以將動物和人的干細胞分化成脂肪細胞。過氧化物酶增殖物激活受體(PPARs)是一種依靠配體活化的轉錄因子，它可以轉化成脂肪細胞，共有三種分型：PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ，其中PPAR-γ存在脂肪細胞中并且可以進行表達。經過實驗驗證發現，BMSCs經酒精處理之后,PPAR mRNA基因的數量顯著增高,從而使干細胞分化成為脂肪細胞[15]。

2.3 骨內壓增高學說

過量飲酒可使存在于股骨頭內的脂肪細胞體積增大，數量增多而逐漸壓迫周圍骨組織，使腔內壓力變大，髓內的血竇、動脈血管受壓，導致靜脈回流受阻，代謝產物積累，進而骨細胞缺血、缺氧而凋亡[16]。

2.4 局部血管內凝血學說

長期飲酒可使血液黏稠度增加、紅細胞變形能力下降等血液流變學改變，血液呈現出凝滯狀態，股骨頭內血流緩慢[17]，而中性脂肪又可損傷毛細血管內皮細胞，膠原暴露而激活機體凝血。

2.5 氧自由基代謝學說

研究表明[18]酒精在細胞內存在氧自由基(OFR)代謝異常的狀況。氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是具有抵御OFR損傷與破壞的一種重要酶，是人體抵御ORF的首要防線。乙醇在代謝過程中產生毒性作用使OFR增多而SOD含量下降，使得過氧脂質增多，破壞血管內皮細胞從而激活凝血，發生酒精性骨壞死[19-21]。

2.6 骨質疏松學說

維生素D可以增強機體對鈣的攝取、礦物質沉積的增加、新骨組織的生成、促進破骨細胞分化等[22]。大量飲酒可以導致維生素D代謝失調[23]，進而導致鈣的缺乏，從而骨骼承重能力下降發生骨折，血管損傷和髓腔壓力升高從而導致骨缺血性壞死。王亮等[24]將20例患有酒精性骨壞死的患者作為研究組1；將20例存在大量飲酒史但無骨壞死患者作為研究組2；對照組選擇無飲酒史、無股骨頭壞死的患者20例，結果顯示研究組1的骨密度(BMD)、維生素D均低于研究組2，表明大量飲酒可以引起BMD減低和維生素D缺乏。SAROCKA A等[25]使用乙醇1.7 g/(kg·bw)給小鼠灌胃14 d，結果為實驗組骨形成減少，骨體積、BMD均降低。申意偉等[26]通過動物實驗，將乙醇灌胃作為觀察組，生理鹽水灌胃作為對照組，4個月后結果顯示，乙醇灌胃的小鼠出現骨小梁數目、厚度變少，小梁間隔變大，證明酒精可使骨的密度降低。

2.7 內源性糖皮質激素(EGC)分泌增高

酒精可以增加體內促腎上腺皮質激素的釋放，進而產生更多的腎上腺激素，而引起股骨頭壞死。Blaine S K[27]研究發現酒精中毒和戒斷會使下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPV)活性增加而提高血液中皮質醇水平。而激素又可通過其他途徑導致股骨頭壞死，兩者在脂質代謝方面是不同的，發生機制存在一定關聯。

3 治療現況

3.1 單純中醫治療

3.1.1 中藥內服

寧兵等[28]以苓桂術甘湯聯合四妙散為基礎方做治療組，治療早中期痰濕型患者，根據癥狀表現不同，骨髓水腫甚者加丹參、土鱉蟲，疼痛重者加當歸、元胡，氣虛重者加黃芪、淫羊藿，結果為關節疼痛、活動度、步履改善明顯，治療組有效率為93.33%，高于對照組的76.67%，并且有助于減緩壞死的進展，這說明健脾祛濕方劑針對脾弱而蘊濕生痰的病因病機可以改善臨床表現。劉昱等[29]以活骨通絡湯(仙靈脾、蒼術、木香、桃仁、木瓜、丹參等)治療早中期酒精性股骨頭壞死，6個月后顯示治療組療效優于仙靈骨葆組，并且能夠改善骨密度、促進骨小梁生長等。毛碧峰等[30]使用蒼白二陳湯(蒼術、白芥子、仙靈脾、鹿銜草、肉蓯蓉、露蜂房等)為治療組治療痰濕蘊結型ONFH,3個月后結果顯示，與仙靈骨葆膠囊對照組比較，在髖關節功能、疼痛程度和生存質量方面有顯著優勢(P<0.05)。以上方劑都針對該病的主要病因瘀與痰濕。

3.1.2 中藥灌注療法

中藥灌注療法指在對股骨頭壞死辨證論治的基礎上，將注射針劑與傳統中藥相結合進行患髖局部經皮髖關節腔內注射治療。導師張曉峰教授認為[6]，腔內灌注有利于藥物直達病灶直接發揮作用，既保證了符合髖關節生理解剖特點，又能靶向明確，而進行定期注射可以使藥物長時間發揮作用，符合股骨頭壞死的病程特點。該法治療更高效、直接，并且在臨床上取得較好的效果[31-32]。在電鏡觀察下，實驗組(中藥髖關節腔內注射活骨注射液)在股骨頭壞死修復中，較模型組(冠心寧注射液)與對照組(生理鹽水灌胃)明顯快且完整，實驗組顯示股骨頭塌陷程度相對較輕，壞死骨修復時新生的纖維出現早等[33]。

3.1.3 推拿聯合中藥

朱蜀云等[34]運用自創的動靜結合推拿法聯合護骨膠囊(制首烏、骨碎補、淫羊藿、當歸、巴戟天等)，及中藥藥袋外敷治療24周后，疼痛、關節活動、行走及生活能力等方面均有較好的改善，Harris評分變化有統計學意義。

3.2 單純西醫治療

3.2.1 保守治療

首先，患肢避免負重；應用降脂藥治療酒精引起的脂肪代謝紊亂[35]；高壓氧治療是通過提升病人血液中的氧氣含量，增強骨壞死區域的新陳代謝，從而修復壞死骨的一種方法。劉紅梅等[36]使用高壓氧輔助治療70例患者，結果發現該法可顯著減輕髖部疼痛,改善關節功能。

3.2.2 全髖關節置換術

王義生等[37]采用此法治療晚期酒精性股骨頭壞死，其中59例(95%)患者術后第1天即可行下肢功能鍛煉，47例(75%)患者可以坐起并離開床進行站立。在髖關節手術后的第2天有37例(60%)患者可持拐活動，Harris評分由44分升至91分，股骨偏心距由31～49 mm增加到35～53 mm。

3.2.3 介入治療

介入治療是指借助現代醫學設備，把存在溶解血栓等作用的中藥提取物或西藥注入股骨內，進而達到提高股骨頭周圍血循環的血流量，給骨組織提供營養的一種治療方法。介入治療大多可以改善癥狀、延緩病程進度、推遲人工髖關節再換年齡。劉建軍等[38]對全部病例采用Seldinger技術，選用尿激酶、罌粟堿等藥物介入治療23例病患，結果顯示18例患者髖部疼痛消失，X線及CT檢查示股骨頭內的細胞壞死區均有一定的骨質修復。

4 中西醫結合治療

熊智超等[39]以調身通痹湯(黨參、黃芪、丹參、全當歸、骨碎補、雞血藤、川牛膝等)聯合體外沖擊波為實驗組，阿托伐他丁與阿侖膦酸鈉為對照組，治療早中期酒精性股骨頭壞死，24周后發現實驗組能改善髖關節功能評分，延緩股骨頭塌陷。魏偉等[40]將腎虛血瘀型患者,以活血益腎湯(川芎、當歸、骨碎補、續斷、獨活等)為主方聯合阿侖膦酸鈉進行治療，12個月后發現聯合治療能改善患者血脂和血液流變學，HDL水平高于單一西藥治療。孫海忠等[41]將作用于脾腎的內服中藥復方(牛膝、白芍、淫羊藿、女貞子等)，結合自制藥外敷，并予以沖擊波治療24周后發現，聯合療法可有效改善老年患者骨壞死癥狀，骨鈣素明顯高于單一體外沖擊波的物理療法，由此證明中西醫聯合用藥能更好改善酒精性股骨頭壞死癥狀。苗林等[42]選取中早期住院患者(120例)，運用自擬中藥(黨參、赤芍、生白術、桂枝、茯苓、姜半夏等)配合髓芯減壓術、自體骨髓移植術進行聯合治療，6個月后結果顯示治療組Harris總分、疼痛程度、關節畸形、關節活動范圍得分值高于單純西醫療法組，由此可以證明中西醫結合比單純西醫治療手段更能改善癥狀，提高患者生活質量。

5 治療ONFH的實驗研究

股骨頭壞死疾病兇險，晚期預后差，因此尋找新的藥物來治療或改善其癥狀十分必要。麝香酮[43]具有血管擴張和血管生成作用，可降低骨內壓、減少股骨頭血管的壞死，在該動物研究中，發現麝香酮能夠在體外促進BMSCs成骨分化，并且補充麝香酮可逆轉酒精對成骨的抑制作用。在體內研究中，通過組織學、放射學觀察，麝香酮降低了酒精誘導的大鼠模型中ONFH的發生率。蛇床子素[44]可以劑量依賴性地逆轉乙醇對血管內皮生長因子表達的抑制作用，并且對抗乙醇對BMSCs增殖和成骨分化的抑制并且實現促進骨形成、驅動血管形成和延緩脂肪形成來挽救乙醇誘導的股骨頭壞死,因此蛇床子素可能成為一種潛在的治療股骨頭壞死的藥物治療方法。甜菜堿[45]對乙醇誘導的BMSCs成骨和礦化具有保護作用，因此是體內酒精誘導ONFH的一種潛在藥物治療方法。研究證明[46]新型Akt激活劑SC-79通過挽救Akt活化并且阻斷乙醇對體內外成骨的抑制，可以作為預防酒精誘導的ONFH發展的潛在治療方法。王國賓等[47]使用活絡骨康丸灌胃兔模型為A組(實驗組)，使用酒精處理兔模型后常規喂養為B組，結果顯示A組三項指標(TC、LDL、TG)均低于B組，差異有統計學意義(P<0.001)，活絡骨康丸可促進兔股骨頭骨髓間充質干細胞成骨分化，抑制其成脂化，防止骨質破壞吸收，延緩病程，可用于其治療早期骨壞死。以上動物實驗表明中藥單體及復方對酒精引起的骨壞死在小鼠模型上均有一定療效，或是具有潛在治療效果，可將其制作成中草藥制劑，并推廣至臨床，提供新的治療方法[48]。

6 結語

酒精可以獨立或相互影響干細胞、維生素D、脂肪細胞等導致骨壞死的發生，然而其發病機制尚未完全闡明。目前研究仍存在不足，如研究樣本少,質量參差不齊,缺乏治療股骨頭壞死的標準方案，今后應展開大規模、隨機對照等臨床研究，并加強實驗研究，深層次挖掘和探究為本病提供理論基礎與方向。

多例臨床觀察顯示中醫藥治療股骨頭壞死可以改善早中晚期的疼痛和功能，從而減輕患者的身心痛苦和經濟負擔。中醫藥治療的優勢在于：①全身觀念治療；②亞臨床期與股骨頭塌陷前的個體化治療，療效肯定、價格合適，患者更易接受。多數中醫師重視辨證論治,但目前辨證分型尚不統一,治療大多以自擬方、經驗方為主,，今后應進一步加強本病辨證規律的研究與探討，以期將證型、機理、方藥規范化，為ONFH的防治提供新思路、新方法。