針刺改善功能性消化不良胃腸動力的機制研究

孫忠人,王承斌,尹洪娜,梁吉,祁美慧

(1.黑龍江中醫藥大學,黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001)

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是臨床常見的功能性胃腸道疾病，主要表現為腹部胃十二指腸區域的癥狀，如:上腹部飽脹、早期飽腹感、腹脹或惡心等，但在胃鏡檢查中并未出現明顯的結構性改變[1]。目前，功能性消化不良可以分類為兩個亞型[2]，這兩個亞型在病患身上經常同時存在，即餐后不適綜合征和上腹部疼痛綜合征。

根據羅馬Ⅳ的定義，全球FD的患病率為9.5%[3]，雖然FD不會影響患者的壽命，但其腸道癥狀和腸外癥狀(如:頭疼、焦慮、抑郁等)會降低患者生活質量，影響患者的正常生活[4]。并且，FD患者的生產力下降和衛生保健資源的大量使用，也給社會造成沉重的經濟負擔[5]。

FD的病因目前尚不明確，但發現其機制可能與十二腸道嗜酸性粒細胞增多、飲食及生活習慣影響、腦腸交互功能障礙、幽門螺桿菌(HP)感染、胃運動障礙有關[1]。FD的癥狀與胃排空關系密切，胃排空延遲又是胃運動障礙的一種表現形式[6-7]，所以如何增強胃腸動力是減輕FD癥狀的關鍵。

本病屬于中醫“痞滿”“納呆”“胃脘痛”等范疇，其病位在胃，并與肝脾密切相關，正如葉天士對本病的認識，謂：“肝為起病之源, 胃為傳病之所”[8]。本病的病因包括體虛勞倦、飲食不節、情志失調等因素，治療應以益氣健脾、疏肝理氣、和胃止痛為主[9]。針刺胃經、脾經、肝經穴位，可以激發三經經氣，加上補瀉手法，可以健脾和胃、寬胸理氣、益氣升清，達到治療FD的目的。針刺治療胃腸功能性疾病有良好療效[6]，針刺治療FD也有多種方法[10]，吳曉尉的meta分析[11]結果為針灸治療FD的療效明顯優于胃腸促動力藥[OR=1.18,95%CI(1.11,1.24)]，并且未發現明顯的不良反應。同時FD的噯氣、腹脹、上腹部飽脹等消化不良癥狀多與胃腸運動減弱有關[7]，因此本文從胃腸動力方面來闡述針刺治療消化不良的機制。

1 針刺增強FD胃腸動力的神經系統調節

1.1 中樞神經系統

前扣帶回(anterior cingulate cortex,ACC)所在的邊緣系統參與調節內臟活動[12]。Zeng F等研究[13]發現FD患者ACC的糖代謝水平高于正常受試者。同時，胃腸病理狀態下，ACC表現出代謝增強和蛋白微結構的改變[14]。方莉[15]利用PET-CT技術觀察針刺不同穴位后FD患者腦葡萄糖代謝的變化情況，結果顯示針刺胃經特定穴或非特定穴都可以降低與胃腸道相關腦區的糖代謝水平，但針刺胃經特定穴效應更加明顯。Vitaly Napadow等研究[16]結果顯示:無論手針刺激或電針刺激足三里均可使健康受試者出現腦島前端的激活，邊緣系統包括扣帶回在內的多個腦區的負激活，而針刺非穴點卻無此效應。

默認網絡(default mode network，DMN)由離散的、雙側對稱的皮層區域組成，包括內側和外側頂葉、內側前額葉、內側和外側顳葉皮質[17]。多項研究[14,18]表明FD患者DMN關鍵腦區的活動異常。同時在腸易激綜合征、胃食管反流病等胃腸病理狀態下，DMN網絡呈現活動異常[19]。孫睿睿研究[17]發現， 針刺治療后FD患者ACC感興趣區與DMN部分腦區的功能連接度與治療前基線水平的功能連接度有差異，差異還與尼平消化不良指數量表得分改善值呈正相關。因此，針刺得氣后可改變ACC與DMN功能網絡之間的連接，整合中央神經系統處理胃腸道信息的機能而達到增強胃腸動力,緩解FD癥狀的目的。

1.2 自主神經系統

自主神經系統主要包括交感神經系統和迷走神經系統，迷走神經能夠興奮消化道的活動，交感神經抑制消化道的活動。迷走神經節后纖維釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿作用在與神經相接處的肌肉，促進肌肉收縮。雷軍等研究[20]發現電針可以通過增加乙酰膽堿的釋放增強胃腸動力障礙大鼠胃和十二指腸的運動。Sun Y等研究[21]表明電針“足三里”能增強小腸收縮, 這一收縮效應可以被阿托品阻斷,從而認為電針通過膽堿能神經增強小腸的運動。電針可以減輕FD患者的癥狀，增強FD患者胃腸動力，經心率變異性評估后，發現迷走神經的活動增加[22]，因此電針通過激活迷走神經活動來達到增強胃腸動力，減輕FD癥狀的目的。

1.3 腸神經系統

腸神經系統(enteric nervous system,ENS)由腸神經元和腸神經膠質細胞(enteric glial cells,EGCs)組成，它可以獨立調節胃腸道的活動，因此也被稱為“胃腸道的大腦”，其中肌層神經叢調節和控制消化道的運動[23]。有研究[24]發現EGCs發生病變也可以引起胃腸動力障礙。康朝霞[25]研究發現FD大鼠胃竇與十二指腸組織中神經元受到損傷，同時EGCs的結構也出現損傷，神經元和EGCs結構損傷導致了胃腸動力障礙。針刺治療后，FD大鼠的體重增加，并且一般情況得到改善。觀察胃竇和十二指腸組織發現，受損的神經元和EGCs結構得到修復，因此電針通過修復腸神經元和EGCs達到增強胃腸動力，緩解FD癥狀的效果。

2 針刺增強FD胃腸動力的胃腸電活動調節

2.1 改善ICC、SMC形態和功能

胃腸運動起始于卡哈爾氏間質細胞(interstitial cells of Cajal,ICC)，ICC上受體可與興奮性胃腸激素(如P物質、5-羥色胺)結合，產生胃腸電慢波，通過低電阻的縫隙連接傳導到平滑肌細胞(smooth muscle cell,SMC)，促進平滑肌收縮，增強胃腸道動力。ICC數量減少、結構改變、功能異常，會引起胃腸運動障礙或疾病，如功能性消化不良、糖尿病性胃輕癱、假性腸梗阻等。在電針治療FD大鼠的實驗中[4]，電針足三里可以改善FD大鼠胃排空和小腸推進的速度，同時電針組大鼠的ICC數量增加，受損結構被修復，說明電針可以通過修復受損的ICC以及增加ICC數量，增強胃腸運動能力。潘小麗的實驗[26]表明，電針可以降低FD大鼠的胃內殘留率，提高小腸推進率，同時電針可以更有效的降低ICC自噬水平，提示電針可以通過減少ICC的自噬來增強胃腸動力。在一項針刺FD小鼠足三里的研究[27]發現，針刺后FD大鼠的體重增加，并且一般情況得到改善，干細胞因子(tem cell factor,SCF)、干細胞生長因子受體(CD117,c-kit)的含量升高，ICC、SMC的形態與功能也得到了改善。c-kit被抗體阻斷后，會造成ICC不正常發育[28]。因此針刺可以改善ICC和SMC結構和功能，調節胃腸電流的產生與傳導，改善胃腸動力障礙，緩解FD癥狀，這一過程與SCF/c-kit信號通路有關。

2.2 ICC起搏電位的形成和傳導

Ca2+作為人體內常見的細胞內第二信使，可以調節多種生理活動，在ICC起搏電位產生中也起著重要作用。離體培養的ICC間質細胞周期性去極化與鈣離子流動密切相關[29]。 用電針刺激FD大鼠的足三里后,用刺激后大鼠血清培養ICC細胞[30]，結果顯示可以使降低的Ryanodine受體(ryanodine receptor, RyR)、三磷酸肌醇受體(inositol 1,4,5-triphosphate receptor, IP3R)表達量升高，恢復正常的離子流動，形成規律的起搏電位。RyR和IP3R都是受體依賴型Ca2+釋放通道，它們在激活后，鈣庫中的Ca2+釋放，然后細胞內高鈣環境引起附近線粒體攝取鈣，最終開放低鈣敏感的通道，引起ICC內外離子流動，其中包括Ca2+、Cl-等[31]。離子流動引發電位改變，RyR和IP3R兩種通道有節律地激活形成規律的起搏電位，傳導至平滑肌細胞即引起平滑肌細胞規律性收縮，以達到恢復胃腸動力的目的。

ICC細胞間縫隙連接主要由縫隙連接蛋白組成，允許鄰近細胞之間的小分子(如Ca2+)可以自由轉移[7]，其中縫隙連接蛋白Cx43(connexin 43，Cx43)是膜通道的基礎[32]，Cx43的減少會抑制ICC間電信號的產生與傳導，從而導致平滑肌細胞收縮障礙。電針足三里可以在一定程度上修復 ICC的縫隙連接網絡結構，使得ICC之間及平滑肌細胞之間的物質交換有必須的通道，ICC起搏動作電位得以正常傳遞，有助于FD大鼠胃腸動力的恢復[7]。

電針刺激足三里可以通過調節RyR、IP3R的表達，讓ICC細胞恢復規律的起搏電流，同時還通過修復細胞間的縫隙連接為信號傳導準備通道，讓起搏電位可以順利地傳導到平滑肌細胞，增強平滑肌細胞的收縮，達到促進胃腸動力功能恢復的目的。

3 針刺增強FD胃腸動力的胃腸激素調節

胃腸的運動也受到胃腸激素的調節，胃腸激素調節與神經系統調節有交互作用。目前已發現多種胃腸激素參與了FD患者的胃腸動力調節。對胃腸動力起到促進作用的胃腸激素有P物質(substance P,SP)、胃動素(motilin,MTL)、胃泌素(gastrin,GAS)、促生長素(ghrelin,GHR)等；可以抑制胃腸動力的胃腸激素有膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、生長抑素(somatostatin,SS)等。動物研究[33]表明，電針刺激FD大鼠可以改善大鼠的一般情況，增加血清中SP含量，同時使迷走神經運動背核(dorsal motor nucleus of the vagus，DMV)核團中谷氨酸(slutamic acid,Glu)增多。Glu可以激活DMV中的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體，合成SP。肖開婷[34]研究針刺對胃腸動力障礙患者胃腸激素影響的結果顯示，針刺治療后患者的MTL水平升高，并且患者的胃腸道癥狀總積分降低。劉文全研究[35]發現FD患者經針刺治療后，餐后胃電圖的頻率和幅值均有顯著提高，口—盲腸通過時間明顯縮短，血漿中MTL含量升高。鄭朝怡[36]使用推拿配合針灸治療FD，3個療程后，患者臨床癥狀評分顯著降低，胃腸動力增強，血漿中MTL含量升高，SS含量下降。因此針刺可以調節血漿中胃腸激素的水平，增強胃腸動力，達到緩解FD患者消化不良癥狀的目的。

4 小結

綜上所述，針刺通過對神經系統、胃腸電活動和胃腸激素的調節增強胃腸動力，達到改善FD患者消化不良癥狀，提高患者生活質量的目的。針刺可以改變ACC腦區的活動和腦功能網絡的連接，這些改變與FD患者癥狀緩解和胃腸動力增強有相關性，但是這些證據都來自于腦功能成像的研究，腦區活動是通過何種途徑作用于胃腸道，從而增強胃腸道動力的問題尚未被解決。針刺對胃腸電活動的調節是否受到神經系統的調控，以及針刺增強胃腸動力雖然與改變胃腸激素的水平有關，但是針刺調節胃腸激素含量的機制還需要進一步探討。這些問題還有待大量的臨床和基礎研究給予答案，可以通過加強與新技術和新方法的有機結合,特別是在研究思路上的創新，解決上述問題。另外，功能性消化不良的發病機制還與十二指腸嗜酸性粒細胞增多、腦腸交互功能障礙、幽門螺桿菌感染有關，針刺可能也針對這些因素達到治療FD的目的，今后的研究也需要整體考慮針刺對上述發病機制的影響，為針刺治療FD提供更加全面的理論依據，進一步推動針刺治療FD的臨床應用。根據中醫學整體觀念的指導，針灸也是通過調整人體陰陽平衡來發揮療效的，本文也體現了針灸可以調節多個系統來改善胃腸動力，表明針刺效應具有整體調節的特點，因此針刺效應的研究不能局限于局部，整合解析針刺效應各系統機制將會成為針刺機理研究的重要趨勢。