免疫缺陷并發巨細胞病毒視網膜炎患兒的抗感染治療及藥學監護

楊 梅，王曉玲（國家兒童醫學中心/首都醫科大學附屬北京兒童醫院藥學部，北京 100045）

巨細胞病毒視網膜炎（cytomegalovirus retinitis，CMVR）是免疫功能障礙患者的機會性感染性眼病，CMVR易導致患者視力損害，嚴重影響患者的生活質量[1]。治療以抗巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）為主，但由于抗CMV藥物不能完全消除病毒，隨著治療時間延長，復發機率上升。本文介紹1例普通變異型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID）并發CMVR復發患兒的抗感染治療，旨為臨床治療此類患者及進行藥學監護提供參考。

1 病例概況

患者，男性，9歲5個月，身高125 cm，體重21.3 kg。主因“反復感染3年余”于2020年3月5日入院。入院前3年開始反復發生感染，每年需住院7 ～ 8次，每次約20 d。2019年4月診斷癲癇，加用左乙拉西坦口服溶液及丙戊酸鈉口服溶液治療，至今未再發作。2019年10月，家屬發現患兒有斜視，視力下降且進行性加重，未予特殊診治。2019年12月，患兒左眼失明。2020年1月，患兒基因檢查提示CVID 10型；就診于我院眼科，眼底檢查提示左側視網膜脫落、左眼底出血。CMV-IgG陽性。結合既往病史，考慮CMVR，給予更昔洛韋膠囊（0.1 g，bid）。2020年3月3日，患兒自覺雙眼病情加重及膿皰瘡就診于我院，為進一步診治收治入院。患兒自發病以來，神清，精神狀態一般，體力情況較差，納差，睡眠情況一般，體重不增。否認食物、藥物及其他物質過敏史。

體格檢查：生命體征平穩。神清，走路偏慢，步態欠穩，雙手不自主微抖動，下蹲起立稍困難，左側指鼻試驗欠穩準，閉目難立征弱陽性。下頜部皮膚可見膿皰瘡，咽后壁可見一針尖樣潰瘍點，雙肺呼吸音粗，可聞及散在干濕性啰音。眼部檢查：左眼無光感。余查體正常。輔助檢查：免疫球蛋白系列、分化抗原簇系列均提示免疫缺陷；基因檢測提示NF-κB2基因缺陷（與CVID相關）、SCN8A基因缺陷（與癲癇相關）；腦脊液二代測序提示可見CMV、人皰疹病毒6B；痰液病原學檢測可見CMV；其余基本正常。

入院主要診斷：免疫缺陷病、CMV感染、CMVR、左側視網膜脫落、左側眼底出血、癲癇、反復肺炎。

2 主要治療經過

入院后，針對肺炎治療，先后給予注射用頭孢曲松（100 mg·kg-1·d-1，qd，ivgtt）治療2周；頭孢克洛（250 mg·次-1，tid，po）治療2周；注射用阿奇霉素（10 mg·kg-1·d-1，qd，ivgtt）治療5 d。針對CMV感染，給予更昔洛韋注射液（5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt），3周后調整為5 mg·kg-1，qd，ivgtt，3周；后又調整為5 mg·kg-1，連用5 d停2 d，ivgtt，4周。眼玻璃體腔內注射更昔洛韋注射液3 mg，共5次；曲安奈德注射液2 mg，共2次。丙戊酸鈉口服溶液25 mg·kg-1·d-1，q 12 h；左乙拉西坦口服溶液30 mg·kg-1·d-1，q 12 h聯合抗癲癇治療。針對CVID，給予注射用人免疫球蛋白5 g·d-1，連續3 d，q 4 w，ivgtt。治療期間增加診斷“垂體前葉功能減退”，給予醋酸氫化可的松片5 mg，bid。經上述治療后，患兒病情好轉。治療至入院第10周，患兒眼底檢查提示右眼病變較前加重，房水檢查CMV由0升至5.54×103copies·mL-1，血CMV（–），醫師考慮眼部感染復發。請臨床藥師會診，協助治療。結合該患兒情況，藥師建議更昔洛韋（5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt）+膦甲酸鈉（90 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt）誘導治療，2周后改為更昔洛韋（5 mg·kg-1，qd，ivgtt）+膦甲酸鈉（90 mg·kg-1，qd，ivgtt）維持治療。若患者不能耐受雙聯治療，可使用某一種藥物單獨治療或換用西多福韋注射液。增加膦甲酸鈉注射液局部給藥方案（2.4 mg ·次-1，qw，玻璃體腔內注射），直至活動性視網膜炎消退。患兒目前CMVR復發，糖皮質激素應用對患兒感染控制不利，藥師建議暫停氫化可的松治療，進一步完善相關檢查后再酌情使用。經積極治療后，患兒視力較前好轉，房水CMV-DNA載量較前下降，治療有效。

3 臨床藥學監護

3.1 治療方案的制定

根據患兒病史和檢查情況可明確診斷為CVID并發CMVR。經免疫調節和抗CMV治療后病情好轉，在維持治療期間因突破性病毒再激活而致CMVR復發。參考UpToDate數據庫中艾滋病相關CMVR的治療，建議對復發患者采取補救性治療，在現有藥物的基礎上加用另一種藥物。推薦靜脈應用更昔洛韋聯合膦甲酸鈉誘導治療2周后改為維持治療[2]。若患者不能耐受，可使用某一種藥物單獨治療或換用西多福韋[3]。

除全身治療外，局部治療也可能有效。有專家共識[4]指出：中央型CMVR在全身抗CMV治療的基礎上應聯合玻璃體腔內注射抗CMV藥物。玻璃體腔內注射更昔洛韋注射液、膦甲酸鈉注射液可在病眼局部迅速達到有效藥物濃度，控制感染，尤其適用于危及視力的中央型CMVR的治療[5-6]。玻璃體腔內注射的并發癥主要有結膜出血、眼內炎、玻璃體出血、視網膜血管阻塞以及視網膜脫離[7]。并發癥的發生同眼內注射次數、藥物注射劑量等相關，因此選擇適當的注射劑量和頻次十分重要。藥師建議更昔洛韋聯合膦甲酸鈉誘導治療2周后改為維持治療，在玻璃體腔內注射更昔洛韋注射液基礎上聯用膦甲酸鈉注射液（單次2.4 mg），每周1次，直至活動性視網膜炎消退。患兒因診斷為垂體前葉功能減退，口服醋酸氫化可的松片治療，目前CMVR復發，藥師考慮糖皮質激素應用對感染控制不利，與醫生探討氫化可的松應用的必要性。經內分泌主任會診認為在反復感染，營養不良情況下，患兒目前所測的激素水平偏低是機體的一種保護作用，故診斷需再評估。故暫停氫化可的松治療，后續酌情使用。

3.2 雙聯抗CMV的用藥監護

更昔洛韋、膦甲酸鈉均可能導致腎功能損害[8]，二者聯用時致腎損害的概率可增加[9]，因此藥師重點關注患兒腎功能，建議監測每日尿量，每周2次檢測血肌酐水平，若發生腎功能損害，應根據肌酐清除率適時調整藥物劑量。為降低腎毒性，可采取水化治療（1.5 L·d-1）。此外，還應密切監測患兒肝功能、胃腸道功能、電解質及癲癇發作情況，及時調整用藥方案。藥師提示在配置藥液時，外周靜脈滴注膦甲酸鈉的藥物濃度應≤12 mg·mL-1，溶媒可選擇5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，滴注速度應≤1 mg·kg-1·min-1，提示護理人員需控制輸液速度。眼部注射更昔洛韋注射液和膦甲酸鈉注射液時，應將兩種藥物分別單獨注射，因二者混合后可能出現渾濁、沉淀、產氣、變色或藥物分解情況[10]，為避免增加用藥風險應單獨使用兩藥。免疫缺陷患者的CMV感染需長期治療[11]，藥師建議患兒病情穩定后，使用更昔洛韋口服給藥作為序貫治療，縮短住院時間，減少醫療費用。

3.3 預見藥物治療問題及解決措施

藥師應對病情變化具有預見性，對藥物治療問題提前預警。患兒目前使用丙戊酸鈉治療癲癇，應避免與碳青霉烯類藥物聯用，以免影響丙戊酸鈉血藥濃度[12]。更昔洛韋為目前治療患兒CMV感染的主要藥物，亦應避免與亞胺培南/西司他丁聯用，以免導致癲癇發作或控制不佳。若必須使用碳青霉烯類藥物時，建議選擇美羅培南且將丙戊酸鈉更換為其他抗癲癇藥物。患兒若需應用西多福韋注射液，推薦劑量5 mg·kg-1，qw，持續2周，后每2周1次。用藥過程中注意監測腎功能，充分水化，用藥前后使用丙磺舒解救[13]。

3.4 與患兒家屬達成治療共識

患兒因免疫缺陷反復感染，目前感染主要為CMVR，已給予積極治療，但因NF-κB2基因缺陷導致的CVID及并發癥目前難以治愈，故治療目的主要為控制疾病復發和進展。藥師告知患兒家屬治療方案的獲益與風險，與其達成治療共識，患兒在有效治療下好轉。

4 討論

本例患者因基因突變導致CVID，可引起全身反復、多部位感染。而像本例患者一樣并發CMVR，目前國內外鮮見報道。且患者< 18歲，病情危重、情況復雜，藥物治療問題繁瑣。臨床藥師重點關注免疫缺陷、CMVR復發情況下的兒童抗感染治療方案的制定，參考國內外文獻報道[2,4-6,11]，采取全身聯合局部給藥的方式治療CMV感染，并根據用藥方案實施藥學監護[14]。作為臨床藥師，與醫師密切合作，在臨床實踐中結合患者具體情況，發揮專業特長，協助醫師制定個體化給藥方案，并建議醫生在更昔洛韋基礎上聯合膦甲酸鈉，行玻璃體腔內注射給藥并確定局部給藥劑量，提醒醫師應避免配伍禁忌，醫師均采納建議。臨床藥師參與臨床治療的全過程，對患者進行全程藥學監護，并與醫、護、患及家屬有效溝通，充分體現臨床藥師在多學科治療團隊中的價值。