1例精神分裂癥患者使用阿立哌唑引起震顫的藥學監護

宋偉丹，張小莉，張 偉,2，馬紅霞，楊玉英（.聯勤保障部隊第九八四醫院藥劑科，北京 00094；2.武警北京總隊機動第四支隊衛生隊，北京 0002）

阿立哌唑是第2代抗精神病藥物，為首個“多巴胺（dopamine，DA）系統穩定劑”，具有獨特的D2和5-羥色胺1A（5-HT1A）受體部分激動作用以及5-HT2A受體拮抗作用，不僅可以治療精神分裂癥的各種癥狀和改善認知功能，且較少引起錐體外系反應（extrapyramidal symptom，EPS）、糖脂代謝障礙等抗精神病藥的常見不良反應[1]。本例精神分裂癥患者應用利培酮引起高催乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL），精神科臨床藥師查閱相關資料，建議醫生調整用藥為阿立哌唑，并全程監護阿立哌唑引起震顫的不良反應。以藥品不良反應為切入點、多學科聯合是精神科臨床藥師參與臨床工作的重要模式，本案例報道旨為臨床開展藥學監護提供思路，保障患者用藥安全有效。

1 病例概況

患者，女性，32歲，體質量74 kg，身體質量指數（body mass index，BMI）25.08 kg·m-2，主因“反復思考、猶豫不決、發呆、多疑7年余，復發伴加重6個月”于2019年6月10日入院。病程7年，曾先后使用利培酮口服液、富馬酸喹硫平片治療，效果不佳。2015年3月給予阿立哌唑片（30 mg，qd）、鹽酸舍曲林膠囊（200 mg，qd）治療，病情控制尚可。否認煙酒史，曾有阿立哌唑引起雙手震顫的藥品不良反應史，給予相應對癥治療后震顫消失。2018年10月因備孕停止服藥，隨后出現敏感多疑。入院診斷：偏執型精神病、強迫性神經癥。

2 主要治療經過

根據患者既往藥物治療效果及停藥原因，入院第1天給予阿立哌唑片（5 mg，qn）、丙戊酸鎂緩釋片（0.25 g，qn）、鹽酸舍曲林膠囊（50 mg，qm）。入院第2天，患者極度不配合檢查，拒絕藥物治療，給予癸酸氟哌啶醇注射液（50 mg，im，st）、停用阿立哌唑片，改為利培酮口服液（1 mg，bid，摻入非酒精飲料或食物中隱蔽給藥）、丙戊酸鎂緩釋片（0.5 g，qn）、鹽酸舍曲林膠囊（250 mg，qm）。入院性激素六項結果顯示血清催乳素（PRL）53.68 ng·mL-1。第4天，患者存在強迫思維、被害妄想，拒絕藥物治療及相關檢查，利培酮口服液加量至1.5 mg，bid。第7天，利培酮口服液加量至2 mg，bid。第10天，患者出現外走行為，偶有情緒激動，利培酮口服液加量至2 mg，qm和3 mg，qn。第15天，患者主動交流，偶有情緒激動，但仍不配合治療，給予癸酸氟哌啶醇注射液（50 mg，im，st）。第24天，患者精神癥狀較前好轉，尚能配合治療。復查PRL示：191.98 ng·mL-1，較前明顯升高，臨床藥師考慮很可能為利培酮引起的不良反應，建議利培酮口服液減量至3 mg，qn，增加抗精神病藥物阿立哌唑片5 mg，qn。第29天，患者言語交流可，未表現出激動情緒，增加阿立哌唑片至10 mg，qn。第32天，患者訴肢體及口舌發麻，未查及明顯EPS。阿立哌唑片加量至20 mg，qn。第35天，患者訴偶有雙下肢不自主震顫，查體可見四肢不自主震顫，未查及其它EPS，給予鹽酸苯海索片（2 mg，qd）對癥治療。第38天，患者未再訴口舌發麻，四肢不自主震顫減輕。停用利培酮口服液，阿立哌唑片加量至30 mg，qn。第47天，患者未再訴肢體震顫，情緒平穩。第52天，復查PRL示8.01 ng·mL-1。第77天，鹽酸苯海索片減量至1 mg，qd。第96天，病情平穩，停用鹽酸苯海索片，患者出院。

3 臨床藥學監護

3.1 利培酮引起HPRL的臨床藥學監護

該例患者因拒絕治療，入院第2天開始予利培酮口服液隱蔽給藥治療精神分裂癥，性激素六項顯示：PRL 53.68 ng·mL-1，臨床藥師分析患者入院PRL高于正常值（25 ng·mL-1），而PRL增高為利培酮常見的不良反應，提示醫生定期監測PRL水平。醫生采納建議，治療23 d后復查PRL為191.98 ng·mL-1，達到嚴重HPRL（PRL≥100 ng·mL-1），臨床藥師建議醫生逐漸減量至停用利培酮，第52天PRL降至8.01 ng·mL-1。根據患者病史可排除其他病因，根據藥品不良反應關聯性評價，該患者發生的HPRL與利培酮的關聯性為“很可能”。

利培酮具有明顯刺激PRL分泌的作用，在低劑量時也可發生，為較高風險致HPRL藥物，且與PRL升高水平具有劑量相關性[2-3]。HPRL可致女性停經、月經紊亂、溢乳、骨質疏松、催乳素瘤、心血管疾病患病風險增加[4]，還與不孕不育存在相關性[5]?；颊邽橛g期女性，BMI處于超重水平，HPRL會使患者受孕困難，增加心血管疾病風險，因此患者達到嚴重HPRL時，臨床藥師建議醫生需調整抗精神病藥物治療方案。

研究[4]顯示阿立哌唑引起HPRL風險相對較低。對于先前使用抗精神病藥導致泌乳素增加時，加用阿立哌唑可減少對結節漏斗系統D2受體的拮抗程度，有效降低泌乳素水平[6]。文獻[4,7]報道聯用阿立哌唑5 mg·d-1能降低利培酮引起的HPRL，但長期聯用可能增加EPS、糖尿病、代謝綜合征發生的風險[4]。臨床藥師分析該患者既往服用阿立哌唑療效較好，雖有阿立哌唑引起震顫的不良反應史，但給予對癥治療后癥狀消失，未影響生活質量。另外阿立哌唑對體重的影響小[2]。故臨床藥師建議醫生采取減停和交叉換藥的方式逐步替換為阿立哌唑片（30 mg·d-1）單藥治療[2]，并于2周后復查PRL，醫生采納建議。臨床藥師教育患者，合理進行戶外活動，調整飲食結構，攝入優質蛋白，降低骨質疏松發生的風險。

3.2 阿立哌唑引起震顫的關聯性評價

患者入院第24天，給予阿立哌唑片5 mg·d-1治療并逐漸加量至20 mg·d-1。入院第35天，患者出現四肢不自主震顫，震顫與阿立哌唑具有時間相關性，且患者曾有過阿立哌唑引起雙手震顫的不良反應史。但患者發生震顫的不良反應前20 d曾給予癸酸氟哌啶醇注射液（50 mg，im）治療，該藥為長效制劑，半衰期約為3周，一次給藥可獲得長達4周的穩定療效，即在患者發生震顫時癸酸氟哌啶醇仍在治療濃度范圍內。該藥EPS發生率達80%左右，以急性肌張力障礙、靜坐不能最為常見[2]，故不能排除該藥引起震顫的可能?；颊咴诎l生震顫不良反應時聯用利培酮口服液（3 mg·d-1），也不能排除利培酮引起震顫的可能。綜上，根據藥品不良反應相關性評價，該患者發生四肢震顫不良反應與阿立哌唑“可能”相關。

3.3 阿立哌唑引起震顫的發生率及機制

曾有meta分析[8]顯示阿立哌唑引起震顫的概率低于其他抗精神病藥，甚至低于安慰劑。但也有綜述[9]顯示阿立哌唑較利培酮肌張力障礙發生率低，但震顫的發生率高。阿立哌唑短期治療期間EPS發生率較低，震顫的發生率為4% ～ 9%[6]。在黑質-紋狀體通路中，阿立哌唑阻斷突觸前膜5-HT2A受體所介導的多巴胺脫抑制釋放現象并不明顯[10]，只有當阿立哌唑占據95%以上的紋狀體D2樣受體時才可能發生EPS，高于其他抗精神病藥誘發EPS的D2受體結合閾值（80%）[1]。

3.4 阿立哌唑引起震顫的影響因素和藥學監護

阿立哌唑引起震顫可能與藥物劑量過大和CYP2D6代謝酶失調相關。在一項關于阿立哌唑治療兒童精神病和雙相情感障礙的回顧性研究中[11]，較高劑量更容易導致EPS和震顫，在CYP2D6酶系統功能失調的人群中風險可能更高。有文獻[12]報道阿立哌唑在肝臟通過細胞色素CYP2D6、CYP3A4廣泛代謝為活性代謝物脫氫阿立哌唑。CYP2D6是一個具有高度多態性的基因，慢代謝者比快代謝者惡心/嘔吐發生率更高，但該文未證實基因慢代謝是否與發生EPS有關。另有一項研究[13]也發現阿立哌唑所致EPS與藥物劑量有關，EPS病人組最大給藥劑量及每公斤體重給藥劑量顯著高于未出現EPS病人組。另外夏季服用阿立哌唑發生EPS概率高于其他季節，可能與病人水分消耗增多，血容量減少，體內血藥濃度相對增高有關，也可能由于細胞色素P450酶參與體溫調節過程，而參與藥物代謝的細胞色素酶相對減少，導致血藥濃度升高。該患者用藥10 d內阿立哌唑由5 mg加量至20 mg后出現震顫不良反應，結合患者既往阿立哌唑用藥史，考慮不良反應與CYP2D6代謝酶失調相關性不高?；颊哒痤澋牟涣挤磻赡芘c夏季短時間內藥量增加，導致阿立哌唑及其代謝產物血藥濃度相對升高有關。因此，阿立哌唑在夏季加量過程中，應注意EPS的發生。本患者有震顫不良反應史，臨床藥師在查房過程中重點關注患者是否發生EPS，提醒醫生在夏季給予阿立哌唑時應謹慎加量，緩慢滴定。醫生考慮患者目前阿立哌唑尚未達到治療劑量，震顫不良反應能夠耐受，需要繼續增加阿立哌唑劑量。臨床藥師建議加用苯海索治療，為防止加重EPS，避免再次應用癸酸氟哌啶醇注射液，醫生采納。同時臨床藥師告知患者按時服藥，少量多次增加飲水量；告知護士為患者調節好室內溫度，減少患者出汗。

高劑量舍曲林、丙戊酸與阿立哌唑的聯合使用會影響阿立哌唑血藥濃度。有文獻[14]報道舍曲林對CYP2D6有輕至中強度抑制作用，當高劑量舍曲林與阿立哌唑聯用一周后，阿立哌唑濃度升高，停用舍曲林后一周阿立哌唑濃度降低。有綜述[15]指出丙戊酸對CYP3A4和/或P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）有溫和誘導作用，阿立哌唑是一種CYP3A4和P-gp底物，當聯合丙戊酸會輕度降低前者濃度，停用丙戊酸阿立哌唑濃度會輕度升高，聯合使用時應注意監測藥物血藥濃度。該患者使用舍曲林250 mg·d-1，劑量超過該藥常用劑量，很可能影響阿立哌唑代謝致其血藥濃度升高。但同時丙戊酸會使阿立哌唑血藥濃度降低。多種藥物的聯合作用下，阿立哌唑的血藥濃度是否受影響，需要更多的臨床研究證實。臨床藥師提醒醫生在多藥聯用時應注意監測阿立哌唑及其活性代謝產物的血藥濃度。

3.5 阿立哌唑引起震顫的治療

阿立哌唑引起震顫可給予苯海索（2 mg，bid）治療[6]。需注意的是，苯海索為中樞性抗膽堿能藥，長期應用會使中樞乙酰膽堿功能下降，繼而影響認知。但小劑量、短期的（4 mg·d-1，持續4周）苯海索治療對患者認知功能沒有損害，反而因改善EPS而提高患者的注意力，改善認知功能[16]。為避免苯海索出現“撤藥反應”，應在癥狀控制后1 ～ 3個月逐漸減量至停用[17]。該患者給予苯海索2 mg·d-1治療，12 d后震顫及口周發麻的癥狀減輕至消失。臨床藥師協助醫生制定苯海索減量方案，每月減量1 mg直至停用。苯海索減量期間，患者未出現精神癥狀及震顫癥狀。為減輕苯海索口干、便秘的不良反應，臨床藥師教育患者少量多次飲水，多食粗纖維食物。

4 討論

目前非典型抗精神病藥物廣泛應用于臨床，其藥品不良反應以消化系統損害和神經系統損害為主，且不同藥物呈現特有的不良反應[18]。本例患者應用利培酮后達到嚴重HPRL，臨床藥師協助醫生調整藥物為阿立哌唑，并對阿立哌唑加量過程中出現震顫的不良反應進行藥學監護。當發生藥品不良反應，抗精神病藥物已獲得益處且副作用與劑量相關但不緊迫時，可降低藥物劑量，也可換藥治療，尋求患者治療的最佳劑量[19]。通過此案例，提示臨床藥師在參與精神科疾病診療的過程中，需密切關注藥品不良反應，以循證證據為依托，為醫生提供最佳的處理策略，配合醫生調整治療方案并防治藥品不良反應，積極開展患者教育，保障患者用藥安全、有效。