亞臨床糖尿病黃斑水腫中醫干預策略探討

王建偉，接傳紅，高健生，陶永健

糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）是糖尿病患者視力喪失的最常見原因，早期有效治療DME 對減少可能的視力喪失至關重要。早期治療糖尿病視網膜病變研究（early treatment diabetic retinopathy study,ETDRS）表明了臨床有意義的黃斑水腫（clinically significant macular edema,CSME）局部激光光凝的價值，但效果仍不令人滿意。近年來抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）治療具有更佳的效果，然而需要多次注射以維持其有效性，與此相關的并發癥及高昂的費用限制了玻璃體腔注射抗VEGF 的應用。

在沒有光學相干斷層掃描（optical coherence tomography,OCT）測量視網膜厚度時期，ETDRS 觀察了尚未到CSME 程度的患者，發現這類患者DME的臨床評估與OCT 檢查常常不一致，這些患者黃斑狀態在OCT 時代沒有得到充分的理解。針對在臨床發現DME 以前是否存在過渡階段這一問題，國外學者[1]提出了亞臨床DME 的概念。多項研究[1-2]表明，亞臨床DME 進展為CSME 的風險顯著增高。國際最新的DME 指南將抗VEGF 藥作為治療首選，其循證依據來源于幾個多中心研究納入的都是視力在20/320（24）≤視力≤20/32（78），水腫高度在300 μm 以上的患者[3]。對于水腫較輕不需要治療的DME目前尚缺乏有效的干預策略，為此，團隊率先將亞臨床DME 的概念引入國內，探討亞臨床DME 的病因病機，以中醫治未病思想為指導，探討亞臨床DME的中醫藥干預策略，以期引起國內學者的重視，將DME 的防治工作提前。

1 亞臨床DME 概念及意義

糖尿病視網膜病變臨床研究網[1-2]將亞臨床DME定義為：在裂隙燈顯微鏡下間接檢眼鏡檢查無明顯水腫，視網膜中央厚度（central retinal thickness,CRT）在225～299 μm，或≥225 μm 且大于糖尿病患者正常值2 個標準差。因OCT 技術的發展，亞臨床DME 的CRT 的具體數值范圍略有不同，也有研究將亞臨床DME 界定為260 μm＜CRT＜290 μm（女性），275 μm＜CRT＜305 μm（男性）。視網膜厚度增加：OCT 的內環、外環至少有2 個區域大于正常范圍（+2 標準差）和（或）1 個區域大于正常范圍15μm[4-5]。國外的研究觀察了亞臨床DME 發展為CSME 的比例，其中一項研究[1]隨訪時間的中位數為14 個月，在153 只眼中有48 只眼（31.4%）進展為CSME。另一項研究[2]觀察了亞臨床DME 的CRT 增加至少50μm或厚度達300 μm 或發展為需要治療的DME 的比例，經過2 年時間的隨訪，約1/4～1/2 的亞臨床DME黃斑區厚度增加或發展為需要治療的黃斑水腫，且多數患者在1 年內進展到這一程度。研究[4,6]發現，在非增生性糖尿病視網膜病變（nonproliferative diabetic retinopathy,NPDR）患者中通過OCT 測量CRT 來識別亞臨床DME，是CSME 發展的良好預測因子。一項348 例2 型糖尿病合并NPDR 患者的歷時2 年的前瞻性研究[6]發現，起始時有亞臨床DME 患者進展為CSME 的風險是無亞臨床DME 患者的3.686 倍。在另一項250 例2 型糖尿病合并輕度NPDR 患者隨訪2 年的研究[4]發現，初始黃斑中心區視網膜厚度增高的患者與無亞臨床DME 的患者相比，進展為累及中心凹黃斑水腫的風險增加12 倍。研究[7-8]發現，1 年內NPDR 合并亞臨床DME 患者視網膜厚度增加主要發生在內核層，臨床黃斑水腫的進展與其他各層厚度增加及微血管瘤活動度有關。在其他眼病中，也有亞臨床黃斑水腫的研究，葡萄膜黑色素瘤患者早期亞臨床黃斑水腫發生黃斑囊樣水腫的風險是沒有亞臨床黃斑水腫的1.77 倍[9]。目前西醫尚未發現亞臨床DME 發生轉化的危險因素，亞臨床DME 的預防及治療均尚屬空白。團隊參照西醫疾病框架，按中醫思維重新審視DME 的全過程，力圖抓住亞臨床DME 階段的核心病機，對亞臨床DME 進行中醫藥干預，發揮中醫藥治未病的優勢，以期延緩其進一步發展，將對預防DME 引起的視力下降，減少DME“已病”時治療所需的巨大醫療費用，具有重大的社會及經濟價值。

2 亞臨床DME 的核心病機

糖尿病視網膜病變的病機轉歸依次為陰虛內熱-氣陰兩虛-陰陽兩虛，氣虛血虧相互影響，構成DR 虛實夾雜、復雜多變的眼底表現，在糖尿病視網膜病變的各個時期均可發生DME。中醫學理論中，水腫的發生皆因人體水液代謝失調，與肺、脾、腎三臟有關，《景岳全書·腫脹》[10]曰：“凡水腫等證，乃肺脾腎三焦相干之病。蓋水為至陰，故本在腎，水化為氣，故其標在肺，水惟畏土，故其制在脾。”發病之初，多無風熱犯肺，肺之宣降功能正常，亦未傷腎，腎之氣化固攝功能亦正常。脾主運化輸布水谷精微，責之在脾。團隊認為亞臨床DME 是由糖尿病患者陰虛內熱向氣陰兩虛轉化中所發生的氣虛水濕內停引起，氣虛水停為核心病機。DME 患者陰虛日久，傷津耗氣，“血為氣之母，氣為血之帥”。氣虛水液運化失職，水濕內停。《素問·金匱真言論篇》[11]云：“中央黃色，入通于脾”；《素問·陰陽應象大論》[11]云：“中央生濕，濕生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，脾主口。其在天為濕，在地為土，在體為肉，在臟為脾，在色為黃”；中醫學認為黃斑病變屬脾；又“諸濕腫滿，皆屬于脾”，故而在氣虛病變時首先考慮脾氣虧虛，水濕內停。團隊對DME 進行了系列臨床及基礎理論研究，在DME 中醫證型及臨床用藥特征的研究中，發現亞臨床DME 的辨證分型主要為氣陰兩虛及脾失健運、氣虛水停，其發生大多伴隨氣血陰陽某一或某幾方虧虛，加之痰瘀水濕等病理產物而形成，多為虛實夾雜，單純的虛證或實證較少見[12-14]。

3 亞臨床DME 防治的理論基礎

“治未病”是亞臨床DME 防治的理論基礎。中醫“治未病”思想最早見于《黃帝內經》?！端貑枴に臍庹{神大論》[11]指出：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，”強調了治未病的重要性。未病先防與現代“預防為主”的新醫學模式相吻合，它包含著調養精神、體格鍛煉、合理飲食、適時養生、科學用藥等豐富內容。西醫提出了亞臨床DME 這一概念，觀察發現其在較短時間內可進一步進展轉化為需要治療的DME，以期引起研究者重視，但由于西醫治療方法的限制，缺乏有效的干預手段，無法阻止其進展。目前國內尚未明確提出亞臨床DME 概念，團隊以“治未病”作為亞臨床DME 防治的理論基礎，希望發揮中醫藥“治未病”的獨有優勢，“未病先防”。

4 亞臨床DME 中醫防治方案構建

4.1 精準評估

團隊在臨床實踐中注重辨?。ㄖ形麽t）-辨證（全身）-辨癥（眼部）相結合，提高中醫眼科診療的精準性。充分利用現代眼科診療設備，如OCT、眼底熒光血管造影、微視野等檢查，提高辨病論治的精準性，及時發現亞臨床DME 患者。結合化驗檢查，拓展中醫傳統四診的范疇，提高眼科微觀辨證的精準性，將影響DME 發展的全身因素，如高血糖、高血壓、血脂作為臨床指標，在西醫早治療早達標的基礎上結合辨證論治給予單味中藥或復方治療，如黃連降血糖、三七降血脂。結合臨床及眼部癥狀，提高DME 患者對癥治療的精準性。如《金匱要略》《千金方》 等經典古籍以主癥為辨治要點進行方藥選擇，中藥對緩解癥狀具有獨特的優勢，如火麻仁、熟大黃通便等[15]。

4.2 中醫調護

DME 是在消渴病基礎上發展而來，中醫學總結消渴病病因主要有：飲食因素、房勞過度、情志因素、過服丹石等，通過中醫十問、糖尿病患者養心及飲食方式的調查，發現亞臨床DME 患者的身心、飲食方式問題，給予中醫調養方案，從情志、飲食、運動、行為方式等多方面綜合調護，維護患者全身狀態的穩定[16]。心身調養主要從性格和情緒方面加以調節，其主要原則是解決性格中沖突的部分，避免情緒的大起大落。生活方式調養主要是調整觀念，多學習高糖尿病知識，把良好的生活方式變成習慣。堅持合理的運動和飲食，循序漸進，持之以恒。有氧運動有步行、慢跑、騎自行車、爬山、健身操、八段錦、太極拳、游泳、劃船等，餐后1 h 開始，每周運動至少150 min，至少5 d，每次運動30 min 左右；飲食以低升血糖指數食物為主，如全麥面條、粗糧、雜糧代替部分米面，適量進食水果，蔬菜至少1 斤。

4.3 中藥干預

亞臨床DME 的核心病機為氣虛水停，消渴陰虛為本，久病耗氣，因有陰虛在先，氣虛暫不明顯，故在用藥時可相應減少生黃芪用量。古有張錫純用黃芪15 g 以補氣升舉，可見黃芪在小劑量時有較好的補氣之效[17]。根據亞臨床DME 證候表現，可分為兩型，采用不同中藥干預。一為氣陰兩虛證，治法為益氣養陰的密蒙花方，由黃芪、女貞子、黃連、益母草、烏梅、密蒙花、肉桂組成。其中，黃芪補元氣且補虛不滋膩，女貞子補肝腎之陰，二者同為君藥以益氣養陰[18]。黃連肉桂同為臣藥，二者為交泰丸的組成，交通心腎。益母草活血利水，烏梅歸肝、脾、肺經，斂肺生津止渴，二藥同為佐藥，與黃芪、肉桂相配可溫陽利水，養血明目，與女貞子相配可和血止血，滋陰益腎。密蒙花為方中使藥，具清肝火，除翳膜，且能載藥上行，使藥效直達病所。二為氣虛水停證，治法益氣健脾、利水消腫，亞臨床DME，水腫程度輕，此時多考慮與脾失運化有關，故方中不用大量利水滲濕之藥，而選黃芪、白術、茯苓，起到健脾益氣利濕之功，且祛邪不傷正[17]。方劑有黃芪、附子、桂枝、白術、茯苓、仙靈脾、車前子。黃芪為君，有大補元氣、補脾益肺之功。附子、桂枝為臣藥，具溫陽化氣利水作用。茯苓是利水消腫之要藥，與白術一起助黃芪健脾益氣，消水腫，仙靈脾補腎溫陽化氣利水，三者共為佐藥。車前子利水清熱明目，載藥上達于目竅，故為使藥。

4.4 預后評價

亞臨床DME 經3 個月中醫干預，隨訪1～2 年觀察患者眼底及黃斑區形態功能變化，觀察其轉化為CSME 的概率，以精準中醫治療理念，防控DME 的發生，達到“中醫治未病”“西醫關口前移”的治療理念。

5 小結

盡管亞臨床DME 的概念未被廣泛認同，但ETDRS 及近年來國外學者均意識到這一類型的存在，并重點研究了其向需治療DME 或CSME 的轉化率。隨著OCT 技術的不斷提高，及其在糖尿病視網膜病變患者的應用不斷增加，更多的亞臨床DME 可能被發現，明確其核心病機，發揮中醫“治未病”的優勢，以中醫精準評估為基礎，通過中醫調護、單味或復方中藥輔助糾偏及緩解癥狀、中藥干預等辨證調理糖尿病患者的全身因素，促進亞臨床DME 的功能恢復，預防其進一步轉化，將是眼科未來的研究方向。