酒精使用障礙的發生機制、診療建議及預防策略

張秋雨，孔祥娟，蘇中華

（1.濟寧醫學院精神衛生學院，山東 濟寧 272067；2.濟寧市精神病防治院酒依賴科，山東 濟寧 272051；3.濟寧市精神病防治院院辦，山東 濟寧 272051）

酒精使用障礙（alcohol use disorder，AUD）是一種常見的物質使用障礙，美國精神病學會《精神障礙診斷與統計手冊》第5 版對AUD 的定義為：12 個月內患者因飲酒導致顯著的損害，達到11 條診斷標準中至少2 條；其特征性表現為：對酒精作用的耐受性增加、出現特征性的戒斷癥狀以及對飲酒量和頻率的控制力受損，進而導致各種行為問題、軀體健康問題和/或精神心理問題等后果。世界衛生組織（WHO）在2018 年的全球酒精與健康報告[1]中指出，全球每年約300 萬人死于飲酒，占全部死亡人數的5.3%，平均每20 例死亡中就有1 例死于飲酒。2015 年在美國進行的一項大樣本人群中藥物使用和家庭調查[2]顯示（n=43 561），11.8%的人符合AUD 的診斷標準，其中67.4%的人符合輕度障礙的標準（根據DSM-5，有2 個或3 個癥狀），18.8%的人符合中度障礙的標準（有4 個或5 個癥狀），有13.8%的人符合重度障礙的標準（6 個或6 個以上癥狀）。我國的酒精相關問題也十分突出，在世界發達國家飲酒量負增長的形勢下，我國1992—2012 年飲酒量的增加將近60%。2019 年2 月黃悅勤教授團隊的流行病學調查顯示[3]，AUD 12 個月患病率為1.84%。2018年另一項涵蓋全國31 個省的流行病學調查顯示[4]，我國成年人飲酒率為30.5%，其中男性為53.8%，女性為12.2%。男性和女性的時點過量飲酒率分別為14.0%和1.1%，每天飲酒率分別為25.7%和10.9%。本文將結合國內外有關AUD 的研究和指南，對酒精相關遺傳因素、分子神經機制、診斷要點和干預措施等方面內容進行綜述。

1 發生機制

1.1 遺傳因素

遺傳在酒精依賴的發生中有重要作用，一級親屬中有酒依賴者被認為是最強的飲酒問題預測指標。進入人體的乙醇借助乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）、乙醛脫氫酶（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH）和微粒體乙醇氧化系統（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS）被分解，而ADH 和ALDH 的多少具有種族、性別和個體差異，人類ADH 和ALDH 基因家族中分別有7 個和12 個成員，ALDH2 被認為是影響酒精依賴最明顯的遺傳因素，表達基因型ALDH2*1/ALDH2*2 的個體和ALDH2*2/ALDH2*2 的個體ALDH活性極弱甚至無活性，此類人群飲酒可使乙醇在體內大量聚積；而ADH3*2 等位基因的個體更易發生酒精依賴和中毒，ADH2*3 個體酒精依賴的危險因子較低。另有研究發現[5]，基因rs671 等位基因位點A 與酒依賴的風險相關，酒依賴患者rs1229984 位點基因型CC 和CT 者的個體其最大飲酒量和每周飲酒量均更高。李毅勤等[6]研究發現，CCL20、FOS 及NR4A2 可能是介導酒精性脂肪性肝炎（alcoholic steato hepatitis，ASH）的核心基因，其中CCL20 被誘導激活后促進巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞的募集，從而介導ASH 炎癥發生。另有研究發現[7]，PNPLA3 基因多態性與酒精性肝病易感性有一定關系。杜愛林等[8]研究發現，慢性酒精中毒可能通過影響海馬體多個基因的表達，如Rpsa、Wdr31 等，損傷電子傳遞鏈復合體Ⅰ，進而導致大鼠學習記憶能力的受損。有研究對人群孕期酒精暴露的調查中發現[9]，酒精導致的DNA 低甲基化有致子代心臟發育相關基因表達異常的可能。

1.2 分子作用機制

隨著大腦長時間暴露于酒精中毒狀態，大腦內側前額葉皮層（mPFC）功能會重新編程，總體DNA 超甲基化是重新編程mPFC 基因組的關鍵因素。研究表明[10]，AUD 也與神經適應導致谷氨酸能和BDNF 基因介導的信號改變、鈣穩態和神經遞質釋放的途徑失調有關。酒精中毒也與腦島灰質減少有關，而腦島灰質的減少被證實與涉及親社會行為的神經元——von Economo 神經元的嚴重缺失有關[11]。Suckling J 等[12]關于fMRI 的研究結果顯示，酒精、尼古丁和可卡因成癮者線索反應性腦區為前扣帶皮質、杏仁核和包括伏隔核在內的腹側紋狀體。從偶爾飲酒到酒精依賴的過程中，最重要的神經適應性變化是多巴胺和γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）系統的下調、谷氨酸系統的永久性上調和大腦應激系統（促腎上腺皮質激素釋放激素和5-羥色胺）的失調；而如果突然減少或停止酒精攝入，血液酒精水平降低，會使GABA 能活性降低、谷氨酸能活性增加，這種不平衡導致神經元過度興奮，出現包括震顫譫妄和癲癇發作在內的神經精神并發癥，這也是自主神經系統過度活躍的后果。

2 診療建議

2.1 診斷要點和治療原則

目前廣泛使用的是WHO 制定的酒精使用障礙篩查量 表（Alcohol Use Disorder Identification Test，AUDIT）。該量表由10 個項目組成，低于8 分為風險水平Ⅰ區，8～15 分為風險水平Ⅱ區，16～19 分為風險水平Ⅲ區，20～40 分為風險水平Ⅳ區，得分和劃區結果還應結合既往的飲酒情況和所在國家的飲酒模式等全面評估。此外，簡短干預（brief interventions，BIs）適用于依賴問題不是特別嚴重的患者，是指醫務人員在短暫的接診時間內，對就診者進行AUD 的篩查，并進行個體化飲酒健康教育、簡單建議、簡短咨詢、轉診等干預措施[13]。對于風險Ⅰ區的患者進行飲酒健康教育，囑其保持每日飲酒不超過2 個標準杯的低風險飲酒（“標準杯”：一般指1 罐啤酒、1 杯葡萄酒和1 小盅烈性酒）；風險Ⅱ區患者，勸導其戒酒或按低風險標準飲酒；風險Ⅲ區患者，對其進行減少飲酒的相關技能培訓，幫助其識別復飲誘因和場合，必要時轉診至專業機構治療；風險Ⅳ區的患者一般屬于酒精依賴者，建議其接受專業醫療幫助。

2.2 治療方法

2.2.1 支持治療和替代治療

對大部分門診和住院治療的戒酒患者，國外提倡進行臨床監測就已足夠[14]，包括注意對水電解質和酸堿平衡紊亂的支持性護理、提供安靜的環境以及反復評估生命體征等。而我國通常在支持治療基礎上提倡常規給予藥物替代治療。目前最常用來戒酒的藥物是苯二氮?類藥物（BDZs），包括地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和咪唑安定等。臨床實踐中發現BDZs 具有起效快、安全性較高、價格較低等優勢，成為精神科臨床使用最廣泛的藥物之一。BDZs 主要通過作用于GABA 受體復合物上的BZD1 受體起鎮靜、催眠作用，作用于GABA 受體復合物上的BZD2 受體起抗焦慮作用。而長半衰期的地西泮、氯硝西泮等藥物在幫助患者平穩地緩解戒斷癥狀方面具有優勢，短半衰期的奧沙西泮、勞拉西泮等藥物可用于嚴重肝功能損害者。由于其成癮性，BDZs通常不用來維持戒酒。另國外有研究顯示[15]，羥丁酸鈉與奧沙西泮在治療單純的戒斷綜合征中療效相同，前者由于其耐受性強且無明顯副作用，可被作為治療戒斷綜合征的有效替代選擇。

2.2.2 抗酒渴求藥

阿坎酸能夠調節神經元興奮和抑制GABA 之間的平衡，在恢復N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）介導的谷氨酸能神經傳遞中具有穩定作用。它不僅有一定的抗渴求作用，能減少飲酒行為和戒酒后復飲，而且也能控制急性戒斷癥狀。納曲酮作為一種阿片受體拮抗劑，能減弱正性強化作用和負性強化作用，有效降低飲酒所致的欣快感，降低復飲率。納曲酮早期臨床試驗中發現，肥胖男性每天服用300 mg 納曲酮可出現肝臟損害，因此需重點關注納曲酮所致肝毒性風險。然而，目前暫無證據表明被FDA批準用于治療AUD 的較低劑量納曲酮（每天50 毫克）具有嚴重的肝毒性。盡管如此，在一些臨床試驗和臨床實踐中仍觀察到短暫的、無癥狀的肝轉氨酶升高案例，因此，對活動性肝病患者應慎用納曲酮，而對急性肝炎或肝衰竭患者應禁用。有研究表明[16]，低劑量的納美芬（10 mg 或20 mg）有助于減少酗酒天數和酒精攝入總量，且耐受性良好。另有研究顯示[17]，抗抑郁劑（如選擇性5-HT 再攝取抑制劑）不僅可以治療酒精伴發的抑郁及焦慮障礙，也可降低飲酒者對酒的渴求和減少飲酒量。

2.2.3 酒增敏藥及其他藥物

雙硫侖作為酒增敏藥可以抑制ALDH，使乙醛迅速積聚，并迅速引發地爾硫辛與酒精的相互作用，使人在飲酒15～20 min 后出現面部潮紅、惡心嘔吐、出汗、口渴、直立性暈厥、軟弱無力等癥狀。與藥物的藥效特性相比，雙硫侖與酒精相互作用的心理威脅可能是雙硫侖抑制飲酒行為的主要機制。加巴噴丁能夠抑制興奮性神經傳遞而增加腦中GABA 的濃度，顯著減少慢波睡眠和覺醒次數并提高睡眠質量從而改善睡眠。第二代抗精神病藥如利培酮，可以對癥治療如酒精性幻覺癥、酒精性妄想癥等精神病性癥狀。托吡酯可以使酒依賴患者每日飲酒量顯著減少，并可減少患者對酒精的渴望。研究發現[18]，托吡酯的療效、耐受性和安全性可能受到GRIK1 中功能性單核苷酸多態性（rs2832407）的調節。α-2 激動劑（如可樂定）和β-阻滯劑（如阿替洛爾）有時作為苯二氮?類藥物的輔助用藥，以控制苯二氮?不能完全控制的酒精戒斷的神經自主癥狀。用于治療肌肉痙攣的GABA-B 受體激動劑巴氯芬于2018 年在法國被批準用于治療AUD，但是用于治療AUD 時的適當劑量仍然是一個有爭議的話題。

3 預防策略

分子遺傳學結果涉及的基因和變異極為龐大，但目前關于成癮的神經科學研究尚未對治療AUD 有很大幫助，且社會融入方面如社會包容或排斥也沒有被納入成癮的神經生物學研究。針對可能誘導復飲的因素采取心理干預，如認知行為療法和動機式訪談也是未來可以采取的措施，但目前臨床上的進展仍較為有限。未來可在目前已有的研究基礎上繼續延伸聯合治療酒精成癮的辦法，如用ADH 和ALDH 相關的基因編輯方法直接修飾特定基因治療遺傳缺陷所致的酒精中毒，另外聚集的規則間隔短回文重復序列（CRISPRs）可能是另一個潛在的研究目標[19]。一項針對拉美裔男性關于酒精濫用尋求治療行為的調查結果提示[20]，酒依賴患者復飲率高、對自身飲酒情況持“大事化小、小事化了”的態度可能源于缺乏社區意識、酒精消費的社會規范化和對酒精濫用治療的污名化。針對這一現狀，對個人來說，酒依賴者需要在生物-心理-社會層面上計劃和實施預防干預措施，可在三個預防級別上采取措施：普及健康教育。國家公共衛生領域的可行舉措包括：首先，加強酒類生產、銷售和流通環節的管控力度，進一步完善酒類廣告和宣傳的限制措施，限制酒精類門店密度，限制未成年人對酒類產品的可獲得性；其次，在醫療衛生體系中填補限酒技術和服務的空白，提供酒精依賴快速篩查和簡短的戒酒干預等服務，并針對酒稅問題開展科學調研，定期審查酒品和酒精類飲料價格等，可有效降低AUD和酒精相關危害的流行率。