國內制藥企業(yè)高端制劑發(fā)展概況及挑戰(zhàn)

谷友剛

（北京生物技術和新醫(yī)藥產業(yè)促進中心，北京 100176）

現(xiàn)階段，我國的制劑生產水平仍落后于國際水平，化學制劑以仿制藥為主，創(chuàng)新制劑占比較低，國內研發(fā)的創(chuàng)新制劑未獲得國際認可，不能進入國際市場。發(fā)達國家從我國進口中間體和原料藥制備高端制劑，再利用原研藥和品牌優(yōu)勢進入我國，搶占市場，對我國醫(yī)藥產業(yè)形成了強烈沖擊。在制劑研發(fā)領域，高端制劑與新分子實體相比，具有開發(fā)投資低、周期短、臨床風險低等優(yōu)勢，不僅可以打造重磅產品，而且難以仿制，可持久地占領市場。與發(fā)達國家相比，我國醫(yī)藥產業(yè)長期處于“重原料藥、輕制劑”的畸形發(fā)展模式，導致原料藥快速發(fā)展而制劑發(fā)展滯后，產品附加值普遍較低、競爭力差，出現(xiàn)普通劑型的低水平仿制、面臨無法通過一致性評價的困境。雖然前沿技術研究與探索異常活躍，但高端制劑研究領域大多停留在實驗室、論文或專利水平，缺乏精細化和系統(tǒng)性的深度研究，技術成熟度低，適用性和配套性差，難以轉化為產品，不能實現(xiàn)規(guī)模化、產業(yè)化和國際化，缺乏具有國際影響力的自主創(chuàng)新高端制劑產品。高端制劑的研發(fā)和生產水平在國內外都占有重要地位［1－4］。提升我國的制劑產業(yè)水平，提高制劑產品的質量，研發(fā)高端制劑，是促進我國制劑工業(yè)健康發(fā)展面臨的嚴峻問題。在此，基于全球醫(yī)藥產業(yè)高端制劑領域的發(fā)展現(xiàn)狀，分析我國高端制劑發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)，并提出了發(fā)展策略。

1 高端制劑的內涵

傳統(tǒng)制劑是為了服用方便而解決藥物“成型”的問題。高端制劑是在傳統(tǒng)制劑基礎上改良、創(chuàng)新，以克服治療缺陷和實現(xiàn)臨床優(yōu)勢為首要目的，通過改變藥物的理化性質和體內代謝特征，提高治療效果，降低毒副反應，改善用藥依從性，滿足臨床需求，使患者獲益更多。

自20 世紀90 年代以來，隨著分子藥理學、分子藥劑學、高分子材料及相關儀器設備的快速發(fā)展，藥物制劑已由過去的簡單“成型”向精準化、智能化的“藥物遞送系統(tǒng)（DDS）”轉變。DDS 是一種可以定點或定時（即立即、延遲或持續(xù)）釋放原料藥的制劑或裝置，不具有藥物活性，但可提高其攜帶的原料藥的有效性和安全性［5］。

DDS 在推動醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展中有著舉足輕重的作用，應用前景和發(fā)展空間廣闊。與新分子實體研發(fā)相比，高端制劑的開發(fā)有更大的商業(yè)價值。新型DDS 不僅能減少藥品不良反應，增加適應證，改善療效，提高用藥安全性，提高患者用藥依從性，還可延長產品生命周期，在產品附加值上更能形成核心競爭力，提高市場份額［6－7］。

基于DDS 技術支撐，高端制劑快速發(fā)展，如口服緩控釋制劑、速釋制劑、腫瘤靶向治療的脂質體、新型乳劑、聚合物膠束、脂質納米粒、蛋白多肽藥物的長效微球注射劑、黏膜給藥制劑、兒童用藥的霧化吸入、經皮給藥等。這類高端制劑憑借更佳的依從性、耐受性、服用便利性等優(yōu)勢已逐步發(fā)展成各治療領域的主力產品，國內外市場均呈現(xiàn)良好的增長態(tài)勢［8－9］。

2 高端制劑的發(fā)展概況

2.1 國外

近20 年，全球每年審批的新藥以新化學實體藥物為主，占70%以上。美國、歐盟成員國、日本等國家為全球主要的創(chuàng)新藥物研發(fā)市場，美國占全球上市新藥總銷售額的61%。近10 年，幾大跨國制藥企業(yè)每年上市的新藥從150 種降至20 種以下，全球范圍內新藥產出的速率大幅放緩［10］。高效DDS 發(fā)展迅速，包括難溶性藥物遞藥系統(tǒng)、生物藥物遞藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)等，目前已有多種藥物上市。美國、歐盟成員國、日本等國家將制劑創(chuàng)新作為調整醫(yī)藥產業(yè)結構、延長產品生命周期、提升產品附加值的戰(zhàn)略性工具，打造了多個具有國際影響力的高端制劑。2008 年以來，高端制劑的銷售收入占全球醫(yī)藥市場的25%以上，并以高于每年20%的速度增長。在國際上的重磅藥品中，25%來自制劑創(chuàng)新產品，代表性成果有拜耳的硝苯地平滲透泵控釋片（拜心同），美國的阿霉素聚乙二醇化脂質體、紫杉醇白蛋白納米粒，日本的亮丙瑞林長效注射微球等。

從全球市場來看，基于DDS 的創(chuàng)新制劑，2015 年的市場規(guī)模已達1 788 億美元，占全球藥品市場的17%，與仿制藥規(guī)模相當。隨著對具有臨床使用缺陷的藥物領域的滲透，改良型高端制劑將具有更大的市場增長空間。

2.2 國內

目前，我國除了批準生產的口服自微乳化給藥系統(tǒng)［11］、口服緩控釋藥系統(tǒng)（包括滲透泵制劑）［12］、口服速釋片劑［13］、黏膜給藥系統(tǒng)［14］和透皮給藥系統(tǒng)［15］外，還有已批準生產的脂質體注射劑、注射用微球制劑、注射用載藥乳劑等，這標志著我國高端制劑技術取得了巨大進步。但國內還未出現(xiàn)具有體量優(yōu)勢的專注于制劑創(chuàng)新的企業(yè)，即使涉足高端制劑的企業(yè)，無論是國內申報還是國際申報，基本以仿制藥為主。高端制劑前期漫長的開發(fā)過程和復雜的影響因素決定了仿制的難度，尤其是面臨特殊制劑一致性評價的挑戰(zhàn)，國內企業(yè)高端制劑的仿制之路充滿坎坷。

從高端制劑的研發(fā)模式來看，目前涉足高端制劑的國內企業(yè)主要還是專注于某個特定細分領域，未出現(xiàn)單個企業(yè)跨領域同時研發(fā)多產品線的局面，多數企業(yè)選擇合作的方式來提升產品技術和拓展市場渠道。

從高端制劑的市場占比來看，我國新型制劑占總體藥品市場的比例不足3%，遠低于國際市場的10%。在創(chuàng)新型藥物制劑領域，我國企業(yè)所占規(guī)模仍較小。全球微球市場為55 億美元，我國微球市場預計為30 億元人民幣，占10%；脂質體市場全球12.8 億美元，國內不到18 億元人民幣。制劑國際化成為我國原料藥向下游轉移和優(yōu)化出口的重要途徑，發(fā)展高端制劑是未來10 年中國醫(yī)藥產業(yè)向世界延伸的重要階段。

高端制劑因存在技術壁壘，國內市場仍被原研廠家占據；同時，國內仿制藥研發(fā)進度相對緩慢，整體競爭壓力小，開展技術壁壘較高的高端制劑有望幫助仿制藥企業(yè)優(yōu)化資源結構，立足優(yōu)勢產品，避開普通制劑擁擠“賽道”，在未來市場上擁有更高的競爭力和利潤空間，發(fā)展機會很大［16］。

3 我國高端制劑產業(yè)發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)與策略

3.1 面臨的挑戰(zhàn)

我國制劑創(chuàng)新的基礎研究雖緊跟國際，但真正進入市場的產品屈指可數。由于高端制劑的處方組成和制備工藝復雜，其多維度的質量評價體系依賴于多種現(xiàn)代分析技術和基礎研究水平支撐，而關鍵質量屬性易受多種因素和環(huán)節(jié)的交叉影響，其內在邏輯關聯(lián)性的梳理對研發(fā)人員提出了巨大挑戰(zhàn)。即使相同的處方組成，因生產場地或區(qū)域、規(guī)模、設備或參數、輔料來源、操作人員的不同等，往往很難獲得質量可重復的制劑產品。國內高端制劑產業(yè)發(fā)展面臨巨大挑戰(zhàn)，主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

1）我國還缺乏創(chuàng)新制劑研究的產業(yè)化研究平臺。高端制劑的發(fā)展對應用基礎研究的系統(tǒng)性、設備設施的配套性及轉化團隊的專業(yè)性均有很高要求。受科技評價體系影響，我國在應用基礎研究和成果轉化這一環(huán)節(jié)普遍缺失，導致科學技術向產品轉化的中間橋梁不暢通，嚴重制約了高端制劑的發(fā)展。

2）缺乏有強大技術支撐的人才團隊和復合型領軍人才。受科技評價體系的影響，科研院所的科研人員不愿將更多精力用在應用基礎的深化研究上，不大可能出現(xiàn)顛覆性創(chuàng)新和重大發(fā)現(xiàn)，且涉及產品的技術秘密，不能發(fā)表高影響因子文章，難以獲得重大基金支持，進而影響科研人員晉升、評獎等一系列活動。此外，缺少復合型領軍人才進行頂層設計和統(tǒng)籌把握［17］。

3）我國的企業(yè)尚未成為創(chuàng)新主體，除少數企業(yè)研發(fā)實力較強外，大多數企業(yè)還不具備解決高端制劑轉化過程中復雜技術問題的能力。

4）缺乏中試轉化的配套設備設施。中試轉化的配套性設備設施支撐是高端制劑轉化的必要條件，很難靠科研院所或高校實現(xiàn)，要依賴企業(yè)和資本機構的介入。由于應用基礎深化研究環(huán)節(jié)缺失，科技成果轉化為高端制劑產品的風險難以控制，挫傷了企業(yè)及資本機構介入的積極性，企業(yè)大多不愿在配套性設備設施方面先行投入，使制劑創(chuàng)新進入惡性循環(huán)的“死胡同”。

3.2 發(fā)展策略

新型高端制劑的發(fā)展是我國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展和轉型的必由之路，開發(fā)具有核心競爭力的高端創(chuàng)新制劑，需采用多種靈活的合作方式，兼顧國際和國內2 個高端市場制劑產品的研發(fā)，立足國內市場，加強國際合作，充分利用國內的資源和成本優(yōu)勢，找準制劑創(chuàng)新發(fā)展方向。我國高端制劑發(fā)展的策略建議如下。

1）建立健全扶植政策。加大和健全對高端制劑品種的審批和市場激勵政策，如將制劑創(chuàng)新列入醫(yī)藥產業(yè)的工作任務并重點推動；針對高端制劑開辟臨床、監(jiān)管綠色通道，加快高端制劑和品種獲批上市；從市場端加大對高端制劑品種在醫(yī)保支付、臨床使用等方面的支持。政策扶植包括在新制劑研發(fā)領域的人才與團隊；更多的優(yōu)惠政策包括積分落戶、審評審批、臨床資源、科研立項和資金扶持、企業(yè)可享受稅收優(yōu)惠等。高端制劑前期投入很大，要保障企業(yè)有合理的利潤，促進創(chuàng)新良性循環(huán)。此外，政府需要引導生產型大企業(yè)與服務型小企業(yè)聯(lián)合研發(fā)高端制劑品種。圍繞高端制劑的各類劑型及在制備工藝、制藥設備、給藥裝置、藥用輔料、包裝材料、檢測設備布局一批專業(yè)化、有特色的制劑服務型小企業(yè)，鼓勵其主動對接跨國公司的重磅品種，做好品種引進與技術合作；給予企業(yè)一定的補貼獎勵，引導生產型大企業(yè)主動開展制劑創(chuàng)新，主動承接制劑創(chuàng)新品種，培育多個高端制劑創(chuàng)新的龍頭企業(yè)。

2）加強藥物制劑領域創(chuàng)新技術的研究和轉化。國內高端制劑相較國外的差距主要體現(xiàn)在創(chuàng)新性上，創(chuàng)新技術是跨學科基礎研究與工業(yè)應用研究的集成，沒有實質性的創(chuàng)新技術支撐，很難形成強有力的知識產權保護，難以持續(xù)發(fā)展，大大降低了企業(yè)接受這類專利進行轉化的積極性。因此，應加強對新方法、新輔料的研究，加強對創(chuàng)新技術和可應用成果長時間的專注、接力、修正與優(yōu)化［18］。此外，還要強調創(chuàng)新與轉化結合。以納米制劑為例，在取得諸多成績的同時，仍面臨多個瓶頸問題，如納米材料的安全性、靶向遞藥系統(tǒng)的體內行為、靶向遞藥系統(tǒng)的規(guī)模化生產等［19］，利用創(chuàng)新制劑技術解決制劑瓶頸問題，可促進高端制劑產品產業(yè)化。而在高端制劑產業(yè)化轉化中，輔料、給藥器械和制藥設備是高端藥物制劑研發(fā)的“源頭活水”，為高端藥物制劑的轉化研究注入源源不斷的新生力量［20－21］。

3）加強多學科交融，建立市場化、國際化的制劑研發(fā)服務平臺。學科交叉顯著提升了藥劑學基礎研究的質量，如高分子化學為創(chuàng)新制劑的開發(fā)提供了新輔料，納米科學和仿生學為高端制劑制備提供了新技術，物理學和病理學為高端制劑響應釋藥提供了新策略，分析化學、生物技術和動物學為高端制劑的機制探索提供了新方法和新模型等［19］。因此，發(fā)揮學科融合優(yōu)勢開展克服生理屏障遞送藥物的機制研究，為高端創(chuàng)新制劑的設計研究奠定基礎。在制劑平臺建設方面，通過政府主導，引入市場化資金，建立一個以頂尖人才為核心的應用技術和產業(yè)化制劑創(chuàng)新研發(fā)服務平臺。重點圍繞口服緩控釋制劑、速釋制劑、脂質納米載體特殊注射劑、3D 打印技術［22－24］、多肽類黏膜給藥系統(tǒng)和長效注射微球，以及用于兒童、老年等特殊人群的霧化吸入［25－27］、經皮給藥、口服掩味液體制劑等重點領域，從制備工藝、制藥設備、給藥裝置、藥用輔料、包裝材料、檢測設備等多方面，形成一個給藥系統(tǒng)設計、制劑技術水平、質量控制標準都具有國際水準的高端制劑研發(fā)服務平臺。

4）構建系統(tǒng)性創(chuàng)新大環(huán)境。目前，國內創(chuàng)新的大環(huán)境亟待進一步優(yōu)化。高校希望做創(chuàng)新制劑，但企業(yè)可能更多考慮投入和產出回報，作為源頭創(chuàng)新的高校和作為創(chuàng)新主體的企業(yè)要緊密結合起來，加上國家政策的推動，加大純基礎研究經費的投入，對國家軟實力的提升具有很大推動力［28］。

5）高端制劑的研發(fā)要以臨床需求為依托。首先，需要找準市場定位，結合未被滿足的臨床需求，開發(fā)差異化的產品；結合產品特點和臨床需求，合理制訂臨床開發(fā)策略。未來制劑以創(chuàng)新強化臨床問題為導向，運用最新科技成果和智能制造技術，開展創(chuàng)新藥用輔料，研發(fā)智能藥物制劑，為患者提供安全、高效、質優(yōu)的高端制劑。

6）加快加強高水平、國際化的頂尖人才團隊建設。依托現(xiàn)有制劑創(chuàng)新研發(fā)人才基礎，加大對大學科研機構、企業(yè)等創(chuàng)新主體制劑研究人員的支持，在制劑研究領域培育一批專業(yè)的青年骨干和領軍人才；盯住一批國際、國內制劑領域的頂尖人才，重點引進一批高層次、國際化、有產業(yè)化經驗的制劑人才和團隊，建立具有國際影響力的專業(yè)化制劑團隊。

4 結語

一致性評價開啟國內仿制藥新模式，隨著集中采購政策的全面開展，中國仿制藥市場正式進入低利潤時代，國內藥企面對醫(yī)藥產業(yè)的結構性變化，只有研發(fā)具有差異化優(yōu)勢的產品才能謀求生存。全球藥物的研發(fā)熱潮正從滿足臨床基本需求向改善用藥體驗、提升患者生活質量方面發(fā)展。因此，新型高端制劑的研究已成為藥物創(chuàng)新前沿。藥物制劑作為醫(yī)藥工業(yè)產業(yè)鏈的最終產出，正被賦予越來越重要的歷史使命，而高端制劑的開發(fā)將為醫(yī)藥企業(yè)的生存和發(fā)展提供新機遇。同時，國內新藥研發(fā)政策環(huán)境日趨良好，企業(yè)自身國際化條件逐漸成熟，發(fā)展具有一定技術或專利壁壘的高端制劑，符合我國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展方向。