基于MRI影像組學鑒別浸潤性與非浸潤性乳腺癌

邵 穎，邢 滔，萬 強，張愛娟，陳基明，趙文英

(皖南醫學院弋磯山醫院影像中心，安徽 蕪湖 241001)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，患病率逐年上升，發病年齡趨于年輕化[1]，腫瘤是否具有浸潤性對判斷病變范圍、制定診療計劃、評估療效和預測預后具有指導作用。目前臨床確定乳腺癌浸潤性的金標準是術后病理檢查，術前判斷具有一定難度。影像學檢查對診斷乳腺癌具有重要價值[2],動態對比增強MRI(dynamic contrast enhancement MRI, DCE-MRI)及DWI已廣泛用于乳腺癌[3]，但判斷腫瘤是否具有浸潤性的價值有限。紋理分析通過對醫學影像進行后處理及提取紋理特征參數，能定量發現肉眼無法觀察到的微觀信息，可對腫瘤進行定性、分級，評價療效和預測預后等[4-7]。本研究探討基于MRI影像組學鑒別浸潤性與非浸潤性乳腺癌的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年12月—2019年3月100例于皖南醫學院弋磯山醫院經手術病理證實的乳腺癌患者，年齡26～77歲，平均(47.0±9.2)歲；浸潤性75例(導管癌68例，小葉癌5例，小管癌1例，乳頭狀癌1例)，非浸潤性25例(導管內癌25例)；按照7∶3比例隨機分為訓練組(浸潤性53例，非浸潤性17例)和驗證組(浸潤性22例，非浸潤性8例)。納入標準：①與手術間隔≤2周接受乳腺MR檢查；②腫塊型單病灶，無淋巴結轉移；③無放射治療、化學藥物等治療史；④無乳腺手術史。排除圖像質量不佳者。

1.2 儀器與方法 采用GE Signa HDxt 3.0T超導MR儀，8通道乳腺專用相控陣線圈，囑患者俯臥，使雙側乳腺自然懸垂于線圈孔內，掃描范圍為腋窩至乳腺下緣，采集軸位和矢狀位圖像。LAVA T1WI:TR 5.68 ms，TE 2.10 ms，TI 16 ms，層厚2.0 mm，層間距0 mm，FOV 340 mm×340 mm，矩陣348×348；STIR T2WI：TR 11 000 ms，TI 240 ms，TE 60 ms，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm，FOV 340 mm×340 mm，矩陣320×192；DWI：采用單次激發SE-EPI序列，b=800 s/mm2，TR 6 600 ms，TE 60 ms，層厚4.0 mm，FOV 340 mm×349 mm，矩陣130×96。之后采用雙筒高壓注射器以流率2.5 ml/s靜脈注射對比劑Gd-DTPA 0.1 mmol/kg體質量，采集軸位DCE-MRI，每期掃描時間為60 s，共8期，480 s。

1.3 特征提取及建立影像組學標簽 由2名分別具有5年(醫師1)和10年(醫師2)MRI診斷經驗的主治醫師觀察DCE-MRI表現，于DCE-MRI(第3期)所有層面上手動勾畫病灶邊緣，融合成三維ROI；之后參考DCE-MRI，觀察STIR T2WI及DWI表現，并勾畫病灶ROI及融合(圖1)，最后導入GE Analysis-Kinetics軟件(3.2.0版)提取病灶紋理特征。由醫師2再次勾畫病灶ROI。以Spearman相關性分析剔除相關性高的影像學特征參數，以最小絕對縮減和變量選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)算法對訓練組紋理特征進行降維，篩選價值較高的特征構建影像組學標簽，按照權重計算2組浸潤性與非浸潤性乳腺癌放射組學得分(radiology score, rad-score)。

圖1 勾畫乳腺癌病灶ROI示意圖 A～C.分別于軸位STIR T2WI(A)、DWI(B)和DCE-MRI(C)勾畫病灶邊緣ROI； D.將DCE-MRI所有層面病灶ROI融合為三維ROI

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件和R軟件(版本3.5.2，http://www.Rproject.org)。以Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態性檢驗，以±s

表示符合正態分布的計量資料，采用獨立樣本t檢驗進行比較；采用頻數表示計數資料，以χ2檢驗或Fisher檢驗進行比較。以組內和組間相關系數(interclass correlation coefficient, ICC)評價醫師1、2之間及同一醫師提取紋理特征的一致性，ICC≤0.4為一致性較差，0.4

2 結果

2.1 訓練組和驗證組臨床、病理學及影像學特征 訓練組與驗證組中，浸潤性與非浸潤性乳腺癌患者年齡、最大直徑、表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)值差異均無統計學意義(P均>0.05)；訓練組浸潤性與非浸潤性乳腺癌之間毛刺、瘤細胞增殖因子(Ki-67)和基底細胞角蛋白(CK5/6)，時間-強度曲線(time-intensity curve, TIC)類型(Ⅰ型為流入型，Ⅱ型為平臺型，Ⅲ型為流出型)差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表1；驗證組毛刺、Ki-67和CK5/6差異均有統計學意義(P均<0.05)，TIC類型差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 訓練組浸潤性與非浸潤性乳腺癌比較

表2 驗證組浸潤性與非浸潤性乳腺癌比較

2.2 構建影像組學標簽及其鑒別效能 2名醫師(ICC=0.81)及同名醫生(ICC=0.89)提取病灶紋理特征的一致性均較好(P均<0.05)。共提取3 132個影像學特征、826個特征參數，經降維最終獲得19個價值較高特征(表3)，其中8個基于DWI、6個基于DCE-MRI、5個基于STIR T2WI，用于構建影像組學標簽(圖2)。訓練組和驗證組浸潤性與非浸潤性乳腺癌 rad-score[分別為(1.69±0.77)分、(1.27±1.45)分與(0.26±0.72)分、(-2.05±6.08)分]差異均有統計學意義(t=9.99、2.48，P均<0.05)。

圖2 LASSO回歸分析選擇鑒別浸潤性與非浸潤性乳腺癌的特征 A.以最小化標準10倍交叉驗證選擇調整參數λ特征集變化圖； B.調整參數λ與LASSO篩選特征的變化圖

表3 訓練組診斷價值較高特征

2.3 影像組學模型及其診斷效能 多因素Logistic回歸分析結果顯示，CK5/6、Ki-67和影像組學標簽為浸潤性乳腺癌的獨立危險因素(表4)，據以構建模型。經Hosmer-Lemeshow檢驗，模型擬合效果較好(χ2=0.93，P=0.32)，鑒別訓練組和驗證組浸潤性與非浸潤性乳腺癌的AUC分別為0.97和0.85，均高于CK5/6、Ki-67和影像組學標簽單一變量，見表5～6及圖3。

表4 訓練組浸潤性乳腺癌的多因素Logistic回歸分析

表5 訓練組獨立危險因素及影像組學模型鑒別浸潤性乳腺癌的ROC曲線分析結果

表6 驗證組獨立危險因素及影像組學模型鑒別癌浸潤性乳腺的ROC曲線分析結果

圖3 影像組學模型鑒別浸潤性乳腺癌的ROC曲線 A.訓練組； B.驗證組

3 討論

術前準確診斷乳腺癌浸潤性具有重要意義。目前鑒別浸潤性乳腺癌主要依靠病理檢查，但術前穿刺組織病理活檢難以全面反映腫瘤信息，且存在一定假陰性率；對活檢組織進行免疫組織化學檢查能顯示與腫瘤細胞增殖、侵襲密切相關的CK5/6、Ki-67、雌激素受體等生物學因子表達[8-10]，有助于診斷浸潤性乳腺癌，但可重復性較低[11]。MRI軟組織分辨率高，能多方面綜合分析乳腺癌，評價浸潤性乳腺癌較超聲和鉬靶檢查更敏感[12]，是術前判斷乳腺癌浸潤性的主要方法；但浸潤性與非浸潤性乳腺癌MRI表現存在一定重疊，且結果存在一定主觀性。影像組學通過深度挖掘影像學數據而定量分析腫瘤異質性，已受到廣泛關注[13-14]，對鑒別良惡性乳腺腫瘤及評價乳腺癌分子分型具有一定價值[15-16]。BALAJI等[17]基于鉬靶紋理分析的研究結果顯示，X線紋理分析能用于區分乳腺浸潤性癌和導管內癌。

多種臨床及影像學特征有助于判斷乳腺癌的侵襲性，包括病變大小、內部特征、邊緣強化、擴散特征及生物學因子等，但單一變量難以全面反映腫瘤的復雜性。本研究納入多個侵襲性乳腺癌相關臨床及影像學變量，發現訓練組中CK5/6、Ki-67和rad-score是鑒別浸潤性和非浸潤性乳腺癌的獨立危險因素,而驗證組中浸潤性和非浸潤性乳腺癌TIC類型差異無統計學意義，可能為選擇偏倚或驗證組樣本量較少導致；聯合CK5/6、Ki-67和rad-score影像組學模型鑒別浸潤性乳腺癌優于單一變量。

本研究的主要局限性：①為單中心回顧性研究，存在選擇偏倚；②樣本量較小，可能導致結果偏差；③未經多中心研究驗證。

綜上，基于MRI影像組學模型鑒別浸潤性與非浸潤性乳腺癌效果較好。