藥物洗脫微球經導管動脈化療栓塞術治療肝細胞癌進展

鄧國瑜，馬亦龍，趙 昌

(廣西醫科大學附屬腫瘤醫院介入科，廣西 南寧 530021)

原發性肝癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，其中90%為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)[1]。巴塞羅那臨床肝癌分期系統將經導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)確定為中期HCC的一線治療方案[2]。目前臨床常用TACE技術包括傳統TACE(conventional TACE， cTACE)，經肝動脈灌注化療藥物后，向腫瘤供血動脈內注入由碘化油、化療藥物(必要時添加顆粒類栓塞物質如明膠海綿顆粒)組成的栓塞劑；另一種即藥物洗脫微球TACE(drug-eluting beads TACE， DEB-TACE)，栓塞劑由化療藥物和可洗脫微球組成。盡管兩種TACE技術均為治療中期HCC的成熟方法[2-3]，但其所用栓塞劑及藥物代謝動力學迥然不同。本文圍繞DEB-TACE的藥物代謝動力學、選擇微球、適應證、禁忌證及療效評估進展進行綜述。

1 藥物代謝動力學

藥物洗脫微球(drug-eluting bead， DEB)是可裝載細胞毒性藥的不可吸收栓塞微球[2]。VARELA等[4]研究發現cTACE組給藥5 min后藥物峰濃度顯著高于DEB-TACE組，但7天后DEB-TACE組外周血藥物峰濃度及血藥濃度-時間曲線下面積均顯著低于cTACE組。POON等[5]以臨床Ⅰ/Ⅱ期研究進一步證實，DEB-TACE后，肝動脈內阿霉素峰濃度較cTACE灌注低17倍。NAMUR等[6]觀察6例DEB-TACE后接受肝移植術的HCC患者的離體肝臟，發現阿霉素浸入栓塞血管周圍直徑>1.2 mm，栓塞后8 h離體肝臟組織平均藥物濃度為5.0 mol/L，栓塞后9～14天濃度為2.1 mol/L， 1個月后降至0.65 mol/L。DEB-TACE可降低外周血藥濃度，從而延長給藥時間，增加給藥范圍。

2 選擇DEB

體外研究[2]結果表明，微球類型和大小影響阿霉素裝載效率。國外DEB品牌較多，如DC Bead?、HepaSphereTM，OncozeneTM或Tandem?和LifePearl?[2]。國產品牌目前只有CalliSpheres?，其載藥時間與其他品牌相似，且注冊尺寸更多，可供選擇的空間更大(表1)。

表1 3種DEB比較

DEB-TACE所用微球尺寸取決于腫瘤大小、腫瘤供血動脈直徑、是否存在動靜脈短路及操作者經驗等，目前尚無相關參考標準，最常選擇的微球尺寸為100～300 μm。較大粒徑(>300 μm)微球可能引起缺血，并化療藥物完全起效前栓塞供血動脈而導致血管損傷，妨礙后續載藥微球釋放化療藥物，并誘導產生新生腫瘤血管[7]。體外研究[6]證實，100～300 μm微球可順利進入腫瘤及其周邊組織，達到精確給藥和栓塞的目的。粒徑較小(70～150 μm)的微球客觀反應率達77%～93%，且未發生嚴重不良事件(adverse event， AE)[8]。

3 適應證和禁忌證

對于無血管浸潤或肝外擴散跡象的多結節病灶及肝功能代償較好HCC患者，DEB-TACE可作為一線治療方式，其適應證和禁忌證與cTACE相似[1-2]；而對于晚期、伴心力衰竭及預計栓塞后綜合征較重HCC患者， DEB-TACE是比cTACE更好的選擇[2]。TACE通過誘導缺血性壞死而抑制腫瘤進展，增加肝移植潛力，使最初不符合肝移植標準者最終從肝移植中獲益[1]。DEB-TACE與cTACE均可增加患者接受肝移植的機會，目前尚無相關對比研究顯示孰優孰劣。術前肝功能失代償、巨大動靜脈瘺或浸潤性HCC為DEB-TACE禁忌證[2]。門靜脈癌栓是cTACE禁忌證之一，但其對DEB-TACE術后患者生存情況的影響尚不明確[9]。

4 療效評估

4.1 影像學評估 DEB-TACE術前需行肝臟三期增強CT或MRI評估給藥血管通路。術前行錐束CT掃描可顯示正常血管及變異血管解剖結構，有利于評估超選腫瘤供血動脈進行靶向給藥的準確程度和非靶向誤栓的風險，進而預測DEB-TACE療效[10]；導管難以抵達腫瘤供血動脈(如肝尾狀葉動脈或肝右葉外側分支動脈)時，也可用錐束CT評估TACE療效[10]。

4.2 圍手術期應用抗生素 盡管薈萃分析[1]表明常規使用抗生素可能是不必要的，但對感染風險較高患者，預防性應用抗生素仍是合理的。感染高危因素包括高齡、存在膽腸吻合或膽道支架、肝功能受損、低蛋白血癥、門靜脈癌栓及糖尿病等[11]。

4.3 超選擇插管 針對肝段、亞節段動脈和腫瘤供血動脈進行超選擇插管被認為是cTACE后HCC患者無病生存的良好預后因素[1]；該結論同樣適用于DEB-TACE，但研究[2]顯示采用DC Bead?進行栓塞后，阿霉素滯留和持續釋放時間可持續至術后90天，即反流或誤栓引起的缺血效應可持續3個月以上，較cTACE引起的缺血效應更為嚴重。KIM等[12]報道1例DC Bead?載藥微球反流進入胃十二指腸動脈、胃右動脈、胃左動脈和脾動脈，并造成多器官缺血。為避免誤栓非靶向組織，DEB-TACE應較cTACE更注重超選擇插管。

4.4 評估腫瘤對治療的反應 早期臨床研究[4-5]證實微球良好的藥物代謝動力學可提升腫瘤對治療的客觀反應率。目前文獻[4-5，13]報道HCC的DEB-TACE術后6個月客觀反應率為66.6%～76.8%。然而臨床研究結果受多種因素影響，包括癌癥分期、患者數量、微球類型、大小及隨訪時間等。SANDOW等[14]觀察93例肝移植前接受DEB-TACE的HCC患者，術中以100～300 μm LC Bead?載藥微球進行栓塞，對87%組織分型低(0～2級)者獲得良好長期治療效果，而在分級為3～4級HCC患者中，僅33%臨床癥狀緩解，完全緩解率為0，部分應答率為33%。

4.5 并發癥、安全性及生存率 DEB-TACE嚴重并發癥發生率約1.6%～7.2%[13]，主要包括肝功能不全或梗死、肝膿腫、腫瘤破裂、膽管損傷及膽囊炎等；栓塞后綜合征如術后發熱、惡心、嘔吐和腹痛等并發癥雖癥狀較cTACE后為輕，但更常見，發生率30.2%～67.6%[15]。據報道[12]，DEB-TACE治療后，膽管損傷發生率高于cTACE ，但化療常見全身并發癥如包括疲勞、發熱及胃腸道癥狀等較少見[1-2]。DEB-TACE后患者30天死亡率為0～1.2%[15]，平均生存期為43.8～54個月，1～5年生存率分別為88.2%～93.6%、83.8%、62.0%～67.8%、41.04～54.2%和33.9～39.4%[16]。

5 DEB-TACE與cTACE

5.1 腫瘤反應率與生存率比較 目前關于DEB-TACE與cTACE的腫瘤反應率和生存率孰優孰劣尚存爭議。LAMMER等[17]等進行多中心隨機對照試驗(randomized controlled trial， RCT)，術后6個月，MRI所見DEB-TACE腫瘤反應率與cTACE差異無統計學意義(P=0.11)。GOLFIERI等[18]比較DEB-TACE組89例和cTACE組88例HCC患者，2組腫瘤反應率、術后1年及2年生存率差異無統計學意義(P=0.949)。FACCIORUSSO等[19]對4項RCT和8項觀察性研究(共1449例患者)進行薈萃分析，結果顯示DEB-TACE與cTACE在腫瘤反應和患者生存方面差異無統計學意義。另一方面，歐盛秋等[20]認為DEB-TACE與cTACE治療HCC近期療效差異無統計學意義，但DEB-TACE有助于提高患者1年生存率；NI等[21]報道DEB-TACE和cTACE組患者3年生存率差異無統計學意義，但DEB-TACE組患者的1年和2年生存率更高。

5.2 安全性比較 DEB-TACE和cTACE術后最常見AE均為典型栓塞后綜合征[16]，RCT未發現二者在安全終點方面存在區別，如LAMMER等[17]認為DEB-TACE和cTACE術后30天內嚴重AE主要終點差異無統計學意義(P=0.86)，GOLFIERI等[18]報道DEB-TACE組術后疼痛發生率較低，但FACCIORUSSO等[19]認為二者AE差異無統計學意義[OR=0.85，95%CI(0.60，-1.20]，P=0.36 ]。GUIU等[22]觀察接受cTACE或DEB-TACE治療的88例原發性肝癌及120例神經內分泌腫瘤肝轉移患者，發現膽汁瘤與肝實質梗死與DEB-TACE造成的缺血損傷(OR=9.78，P=0.002)密切相關；肝硬化患者膽管周圍叢肥大，可保護膽管，使之較能耐受缺血或化學損傷；對非肝硬化患者需謹慎實施DEB-TACE。

5.3 成本比較 DEB價格較高，在醫療因素之外，在國內其應用尚受醫保政策、患者支付能力等多種因素影響。目前缺乏DEB-TACE和cTACE成本效益比較的國內研究報道。CUCCHETTI等[23]認為cTACE術后栓塞后綜合征發生率更高，導致患者住院時間更長(P=0.001)，總體成本與DEB-TACE差異無統計學意義。

6 小結

DEB-TACE是治療中晚期HCC的安全有效的方法之一，盡管其安全性和有效性相比cTACE并未體現出顯著優勢，但藥物代謝動力學研究證實DEB-TACE較cTACE更具可耐受性，且能在不提高全身化療藥物濃度的情況下保證腫瘤高濃度給藥，并提供至少1個月的給藥周期。因此，對于晚期、心力衰竭及預判栓塞后綜合征較重的HCC患者，相比cTACE，DEB-TACE可能是更佳選擇。DEB-TACE術中栓塞劑逆流或誤栓所致缺血效應較cTACE更嚴重，故應特別注重超選擇插管，針對腫瘤供血動脈進行栓塞，以免誤栓非靶向組織。100～300 μm DEB為目前臨床最常用微球尺寸，但尚缺乏統一選擇標準和證據。充分利用其藥物代謝動力學優勢和標準化栓塞技術是未來提高DEB-TACE療效并擴大其應用范圍的努力方向。