脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的療效及對血清炎癥因子和免疫水平的影響*

劉大船，楊麗麗，吳玉鵬，張靜

（遼寧省人民醫(yī)院 1.疼痛科，2.神經(jīng)外二科，3.麻醉科，遼寧 沈陽110016）

帶狀皰疹是由感覺神經(jīng)節(jié)中休眠的水痘-帶狀皰疹病毒重新激活引起的急性疼痛性水皰疹[1]。帶狀皰疹發(fā)病率較高，全世界20%～30%的人受其影響。帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia, PHN）是由皰疹病毒感染引起的神經(jīng)性疼痛，持續(xù)時間長達1 ～12 個月[2]。雖然帶狀皰疹不足以致命，但可引起嚴重的相關(guān)疼痛，包括急性和慢性PHN。PHN是由病毒損傷和受影響的感覺神經(jīng)元增敏所致[3]。重新激活的病毒破壞機體中樞和外周神經(jīng)，導(dǎo)致炎癥、免疫反應(yīng)和脊髓神經(jīng)節(jié)內(nèi)不同程度的神經(jīng)元損傷[4-5]。嚴重的PHN 往往限制患者的日常活動，并顯著降低機體功能和生活質(zhì)量[6]。因此，有效治療PHN 是非常必要的。目前，神經(jīng)脈沖射頻是治療PHN 的主要方法，其通過電流調(diào)節(jié)受損神經(jīng)，減少神經(jīng)異位放電，進而達到治療疼痛的目的，但該方法鎮(zhèn)痛時間有限，存在一定的局限性[7]。因此，本研究通過探討脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林治療PHN 的療效及對血清炎癥因子和免疫水平的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2020年1月遼寧省人民醫(yī)院收治的PHN 患者100例為研究對象。其中，男性41例，女性59例；年齡60 ～85 歲，平均（65.18±5.37）歲。所有患者符合《帶狀皰疹后神經(jīng)痛診療中國專家共識》[8]相關(guān)診斷標準。納入標準：①年齡≥60 周歲；②符合PHN 相關(guān)診斷標準；③發(fā)病時間≤1 個月；④臨床資料完整。排除標準：①合并嚴重心、腦、肝等系統(tǒng)性疾病；②長期服用藥物；③合并嚴重軀體疾病；④合并感染、免疫類疾病；⑤凝血功能障礙。將患者按照隨機數(shù)字表法分為觀察組（脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林治療）和對照組（脈沖射頻治療），每組50例。

1.2 方法

兩組患者入院后采取常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括抗病毒、營養(yǎng)支持、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥等。對照組采用病損背根神經(jīng)節(jié)脈沖射頻治療，使用CT 根引導(dǎo)定位病變神經(jīng)根椎間孔，確定穿刺位置后，采用1%利多卡因（北京同方藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20063466）進行局部麻醉，然后采用20 G 射頻套管針（加拿大Baylis 公司）經(jīng)皮刺入椎間孔上緣，與射頻儀（加拿大Baylis 公司）連接，以50 Hz 電流進行感覺功能刺激測試，0.3 V 內(nèi)復(fù)制出病變神經(jīng)根區(qū)域麻刺感；2 Hz 電流進行運動功能刺激測試，0.5 V內(nèi)復(fù)制出病變神經(jīng)根區(qū)域肌肉顫動后，給予42℃、120 s 脈沖射頻治療3 次。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上口服普瑞巴林[德國Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH （Betriebsstatte Freiburg），國藥準字J20160021]，75 mg/ 次，2 次/d，1 周內(nèi)增加用量至150 mg/ 次，2 次/d，連續(xù)治療4 周。

1.3 觀察指標

采用視覺模擬評分法（visual analogue scale,VAS）和匹茲堡睡眠質(zhì)量評分法（Pittsburgh sleep quality index, PSQI）評價兩組治療前后患者的疼痛程度和睡眠質(zhì)量，評分越低，效果越好[9]。兩組患者于治療前后清晨抽取外周靜脈血5 ml，離心取上清，保存于-20℃冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）檢測血清疼痛介質(zhì)血清β-內(nèi)啡肽（β-endorphin, β-EP）、神經(jīng)降壓肽（Neurotensin, NT）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningenerelated peptide, CGRP）和神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白（nerve growth factor inducible protein, VGF），試劑盒均購自美國R＆D 公司。采用ELISA 法檢測血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白細胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、白細胞介素-8（Interleukin-8, IL-8） 和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）水平，試劑盒均購自美國R＆D 公司。采用液相免疫散射速率比濁法檢測血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM 及補體C3、C4 水平，試劑盒均購自貝克曼庫爾特（中國）有限公司。采用FACS Calibur流式細胞儀（美國BD 公司）檢測治療前后CD3+、CD4+、CD8+和NK 細胞水平，并依據(jù)數(shù)值計算CD4+/CD8+比值，試劑均購自美國BD 公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，比較用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、性別構(gòu)成、體重指數(shù)、病程、受教育年限、血壓、心率和糖脂代謝指標等一般資料比較，經(jīng)t或χ2檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組VAS、PSQI 評分比較

兩組治療前后VAS、PSQI 評分的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表2。

2.3 兩組血清疼痛介質(zhì)指標比較

兩組治療前后血清疼痛介質(zhì)指標的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表3。

表1 兩組一般資料比較 （n =50）

表2 兩組治療前后VAS、PSQI 評分的差值比較（n =50，±s）

表2 兩組治療前后VAS、PSQI 評分的差值比較（n =50，±s）

組別 VAS PSQI觀察組 6.23±0.95 10.25±2.01對照組 4.11±0.78 7.09±1.97 t 值 12.196 7.939 P 值 0.000 0.000

表3 兩組治療前后血清疼痛介質(zhì)指標的差值比較（n =50，pg/ml，±s）

表3 兩組治療前后血清疼痛介質(zhì)指標的差值比較（n =50，pg/ml，±s）

組別 β-EP NT CGRP VGF觀察組 8.33±1.02 5.21±1.13 4.11±0.37 7.24±1.22對照組 3.91±0.54 3.14±0.38 2.36±0.25 4.05±1.28 t 值 27.080 12.278 27.712 12.756 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組血清炎癥因子水平比較

兩組治療前后血清炎癥因子的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表4。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子的差值比較（n =50，ng/ml，±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥因子的差值比較（n =50，ng/ml，±s）

組別 TNF-α IL-6 IL-8 CRP觀察組 103.22±10.07 37.25±6.34 377.02±26.31 36.72±9.41對照組 85.79±8.37 30.09±6.22 316.38±22.49 18.66±3.69 t 值 9.412 5.700 12.388 12.634 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.5 兩組血清免疫球蛋白及補體水平比較

兩組治療前后血清免疫球蛋白及補體水平的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。見表5。

2.6 兩組免疫功能比較

兩組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值和NK 細胞水平的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對照組。兩組治療前后CD8+的差值比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表5 兩組治療前后血清免疫球蛋白及補體的差值比較 （n =50，g/L，±s）

表5 兩組治療前后血清免疫球蛋白及補體的差值比較 （n =50，g/L，±s）

組別 C3 C4 IgG IgM IgA觀察組 0.29±0.09 0.15±0.07 2.87±0.64 0.56±0.12 0.36±0.07對照組 0.20±0.04 0.06±0.05 1.17±0.56 0.27±0.11 0.22±0.05 t 值 6.462 7.398 14.135 12.597 11.508 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表6 兩組治療前后免疫功能指標差值比較 （n =50，±s）

表6 兩組治療前后免疫功能指標差值比較 （n =50，±s）

組別 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ NK觀察組 10.23±1.17 7.16±1.02 -0.99±0.05 0.48±0.12 5.24±1.79對照組 4.19±0.47 4.23±0.61 -1.01±0.06 0.29±0.11 3.13±1.07 t 值 33.873 17.432 1.811 8.253 7.154 P 值 0.000 0.000 0.073 0.000 0.000

3 討論

PHN 是一種慢性神經(jīng)性疼痛疾病，在帶狀皰疹爆發(fā)后可持續(xù)3 個月或更長時間。該疾病的發(fā)生與休眠性水痘帶狀皰疹病毒的再激活有關(guān)[10]。患者可能會經(jīng)歷多種類型的疼痛，包括持續(xù)的深度疼痛或灼痛，陣發(fā)性、頭暈性疼痛等。目前，脈沖射頻是治療神經(jīng)性疼痛最有效的方法之一，其通過減少神經(jīng)異位放點，調(diào)節(jié)神經(jīng)功能，達到治療疼痛的目的[11]。脈沖射頻促進損傷神經(jīng)恢復(fù)，鎮(zhèn)痛效果明顯，但不能長期有效地維持[12]。普瑞巴林是一種新型γ-氨基丁酸受體激動劑，作為鈣通道α2-δ 亞基調(diào)節(jié)劑，通過減少Ca2+內(nèi)流至神經(jīng)末梢，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，達到抑制神經(jīng)元興奮性的目的，減輕痛覺反應(yīng)[13]。本研究中觀察組治療前后VAS、PSQI 評分的差值高于對照組，表明脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林治療PHN 療效更加明顯。血清疼痛介質(zhì)在神經(jīng)病理性疼痛中扮演著重要角色，β-EP 和NT 是具有鎮(zhèn)痛作用的神經(jīng)遞質(zhì)，通過結(jié)合疼痛相關(guān)受體，提高痛覺閾值，進而減輕疼痛[14]。CGRP 可增加血管通透性，擴張血管，同時還能促進炎癥介質(zhì)分泌，加重疼痛[15]。VGF 主要作用于神經(jīng)元，提高其興奮性，從而參與神經(jīng)病理性疼痛的進程[16]。本研究中觀察組治療前后血清疼痛介質(zhì)指標的差值高于對照組，表明聯(lián)合普瑞巴林治療可有效調(diào)節(jié)血清疼痛介質(zhì)水平，起到長期鎮(zhèn)痛的作用。

PHN 發(fā)病機制復(fù)雜，目前研究認為其病理基礎(chǔ)與交感神經(jīng)功能異常、炎癥反應(yīng)、免疫水平下降、中樞敏化等有關(guān)[17]。患者感染帶狀皰疹病毒常會引起機體細胞免疫紊亂，同時造成免疫球蛋白和細胞因子表達異常。TNF-α 可通過激活趨化白細胞和膠質(zhì)細胞，參與炎癥反應(yīng)，也是導(dǎo)致炎癥損傷的重要因素[18-19]，同時還可造成外周和中樞神經(jīng)敏化。IL-6 可誘導(dǎo)炎癥細胞聚集，促進細胞黏附，是骨關(guān)節(jié)痛神經(jīng)功能的生物標志物[20]。IL-8 和CRP 是一種全身炎癥的急性期蛋白，其在創(chuàng)傷、炎癥及感染過程中迅速合成，并隨著病情的改善而迅速降低。閉厚輝等[21]研究指出，普瑞巴林參與血液循環(huán)中炎癥的調(diào)控，可減少脊髓炎癥因子浸潤，具有較好的鎮(zhèn)痛作用。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，觀察組治療前后血清炎癥因子的差值高于對照組，與上述研究較為一致[21]。CD3 水平代表細胞免疫的整體狀況，CD4 在免疫系統(tǒng)中起到輔助其他細胞參與免疫應(yīng)答的作用，CD8 參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，CD4/CD8 比值降低表示機體細胞免疫功能下降[22-23]。NK 細胞是機體的一種重要的免疫細胞，參與抗腫瘤、抗病毒的過程，并與免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)[24]。李玉秋等[25]研究表明，PHN 患者相比健康人群，免疫水平較低，也是導(dǎo)致PHN 發(fā)生的危險因素。本研究中觀察組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值和NK 細胞的差值高于對照組；此外，觀察組治療前后血清免疫球蛋白的差值高于對照組。炎癥因子的高表達可抑制機體免疫功能，普瑞巴林通過減輕炎癥反應(yīng)，可能起到改善免疫功能的作用[26-27]。

綜上所述，脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林治療PHN 可有效緩解患者疼痛，改善睡眠，降低炎癥反應(yīng)，促進機體免疫功能的恢復(fù)。但具體的作用機制仍需進一步深入研究。