益生菌聯(lián)合整蛋白型腸內(nèi)營養(yǎng)輔助治療膿毒血癥的療效及對腸道和免疫功能的影響*

呂艷超，李興華，劉穎

（保定市第一中心醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，河北 保定 071000）

膿毒血癥一詞來源于古希臘語，意為腐爛的肉，由各種病原菌感染侵入血液中，并通過血液擴(kuò)散至全身，激活宿主細(xì)胞和免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生各種細(xì)胞炎癥因子，引發(fā)機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），從而出現(xiàn)急性腎損傷、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）、休克、多器官功能障礙綜合 征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）[1-2]。故從本質(zhì)上來講，膿毒血癥是機(jī)體對感染因素的應(yīng)激性反應(yīng)。膿毒血癥發(fā)展極快，可迅速出現(xiàn)組織低灌注/低血壓狀態(tài)，經(jīng)早期液體復(fù)蘇后無法糾正的低血壓往往會引起膿毒性休克，進(jìn)而伴發(fā)≥1 個急性臟器功能障礙。目前，膿毒血癥治療主要包括抗感染（應(yīng)用廣譜/窄譜抗生素）、營養(yǎng)支持、液體復(fù)蘇、機(jī)械通氣等。胃腸道不單純是消化吸收器官，也是重要的免疫器官。由于膿毒血癥患者機(jī)體細(xì)胞免疫功能下調(diào)，腸道功能及營養(yǎng)吸收出現(xiàn)異常[3-4]。因此，提升患者腸道和免疫功能對本癥的治療具有積極意義。駱恒芳等[5]研究表明，益生菌可以調(diào)節(jié)系統(tǒng)免疫功能，利于腸道菌群平衡。并且益生菌能刺激細(xì)胞分泌抗體，刺激腸道產(chǎn)生分泌性球蛋白A，提高免疫力，保護(hù)機(jī)體健康[6]。且益生菌可以緩解機(jī)體的炎癥反應(yīng)，有效改善機(jī)體炎癥因子水平[7]。對危重癥患者予以腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition, EN），不僅可以給予代謝所需的營養(yǎng)物質(zhì)，而且助于維持腸黏膜的結(jié)構(gòu)和屏障功能的完整性，增強(qiáng)機(jī)體免疫力[8]。整蛋白型腸內(nèi)營養(yǎng)劑含酪蛋白、維生素、礦物質(zhì)等，適用于膿毒血癥患者[9]。筆者在長期對膿毒血癥患者的治療中，摸索出益生菌聯(lián)合整蛋白型腸內(nèi)營養(yǎng)支持臨床基礎(chǔ)抗感染的治療方案，旨在提高膿毒血癥患者治愈率，降低病死率并改善預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年6月—2018年6月保定市第一中心醫(yī)院西院收治的膿毒血癥患者134例。將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，各67例。其中，男性76例，女性58例；年齡32 ～71 歲，平均（55.2±6.8）歲。感染因素：術(shù)后感染4例，嚴(yán)重皮膚軟組織感染9例，尿道感染11例，急性化膿性膽管炎17例，慢性阻塞性支氣管炎27例，重癥肺炎66例。患者均符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南》[10]中關(guān)于膿毒血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組根據(jù)患者病情予以抗感染、液體復(fù)蘇、清創(chuàng)引流、機(jī)械通氣等。在此基礎(chǔ)上，觀察組另加用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合整蛋白型腸道營養(yǎng)劑進(jìn)行支持治療。采用能全素營養(yǎng)劑（無錫市紐迪希亞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20040077），4℃保存，視患者營養(yǎng)需求給予1 000 ～2 000 kcal/d（1 kcal=4.184 kJ），兩組均連續(xù)治療10 d。分別比較兩組治療前和治療3 d、10 d 后急性生理和慢性健康狀況（APACHE-II）評分和序貫器官衰竭（SOFA）評分。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）及血清淀粉樣蛋白酶A（SAA）。按我國1995年廬山會議所定的MODS 病情分期及嚴(yán)重程度評分（2015年修訂版）[11]進(jìn)行腸功能評分，0 分：腸鳴音正常，無脹氣，消化吸收功能正常；1 分：惡心嘔吐，腸鳴音減弱或消失，或有脹氣，腸動力減弱；2 分：腸鳴音消失，脹氣，腸道消化吸收能力嚴(yán)重受損；3 分：大量胃潴留，持續(xù)性腸道麻痹，腸內(nèi)出血，腹腔內(nèi)高壓。免疫標(biāo)記法測量外周血T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+的水平，所用試劑盒均購自上海仁捷生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。隨訪3 個月，記錄患者出院后病死/存活轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治愈率、病死率比較

治療期間觀察組有3例患者家屬簽字同意終止或轉(zhuǎn)院治療，對照組有6例。觀察組治愈率為89.55%，對照組為79.10%，觀察組病死率為5.97%，對照組為11.94%。兩組治愈率、病死率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.767 和3.465，P=0.036 和0.039），觀察組治愈率較對照組高，病死率較對照組低。

2.2 兩組APACHE-Ⅱ評分、SOFA 評分比較

兩組治療前和治療3 d、10 d 的APACHE-Ⅱ評分、SOFA 評分比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果如下：①不同時間點的APACHE-Ⅱ評分、SOFA評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=6.529 和7.053，P=0.002 和0.000）；②兩組APACHE-Ⅱ評分、SOFA評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.982 和5.384，P=0.016 和0.011）；③兩組APACHE-Ⅱ評分、SOFA評分變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=5.168 和6.058，P=0.014 和0.005）。見表1。

2.3 兩組治療前后腸道功能評分比較

兩組治療前腸道功能評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后腸道功能評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組較對照組低。見表2。

表1 兩組患者治療前后APACHE-Ⅱ評分、SOFA 評分比較 （±s）

表1 兩組患者治療前后APACHE-Ⅱ評分、SOFA 評分比較 （±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

APACHE-II 評分 SOFA 評分治療前 治療3 d 治療10 d 治療前 治療3 d 治療10 d對照組 61 26.4±5.2 25.2±4.9 22.63±4.5? 15.2±3.1 14.5±2.9 11.2±2.1?觀察組 64 27.2±5.1 21.8±4.3? 16.5±2.4? 15.4±3.5 11.4±2.5? 8.1±1.6?組別 n

表2 兩組治療前后腸道功能評分比較 （±s）

表2 兩組治療前后腸道功能評分比較 （±s）

組別 n 治療前 治療10 d對照組 61 0.72±0.33 0.59±0.16觀察組 64 0.69±0.29 0.44±0.12 t 值 0.541 4.965 P 值 0.589 0.016

2.4 兩組治療后炎癥因子水平比較

兩組治療前和治療3 d、10 d 的PCT、IL-6、CRP 及SAA 水平比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果如下：①不同時間點的PCT、IL-6、CRP 及SAA水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=7.524、5.863、6.189和7.162，均P=0.000）；②兩組PCT、IL-6、CRP 及SAA 水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.297、5.743、6.895 和4.583，P=0.025、0.009、0.000 和0.021）；③兩組PCT、IL-6、CRP 及SAA 水平變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=7.351、7.592、6.519 和6.834，均P=0.000）。見表3。

表3 兩組治療后炎癥因子水平比較 （±s）

表3 兩組治療后炎癥因子水平比較 （±s）

PCT/（μg/L） IL-6/（pg/ml）治療前 治療3 d 治療10 d 治療前 治療3 d 治療10 d對照組 61 12.5±3.8 7.7±2.3? 1.4±1.2? 85.4±16.7 68.9±11.6? 47.1±5.6?觀察組 64 12.4±3.7 4.6±1.7? 0.8±0.4? 84.7±17.4 51.7±9.4? 28.4±5.4?組別 n

續(xù)表3

2.5 兩組治療前后外周血T 淋巴細(xì)胞亞群比較

兩組治療前和治療3 d、10 d 的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平比較，經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果如下：①不同時間點的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=5.284、4.681 和4.019，P=0.014、0.021 和0.029）；②兩組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.359、5.018 和4.883，P=0.024、0.016 和0.017）；③兩組的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=5.394、6.128 和4.953，P=0.013、0.007和0.016）。見表4。

表4 兩組治療前后外周血T 淋巴細(xì)胞亞群比較 （±s）

表4 兩組治療前后外周血T 淋巴細(xì)胞亞群比較 （±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05。

CD3+/ul CD4+/ul CD4+/CD8+組別 n治療前 治療3 d 治療10 d 治療前 治療3 d 治療10 d 治療前 治療3 d 治療10 d對照組 61 38.01±2.37 40.02±2.75 44.37±3.61? 32.13±2.89 35.10±2.85 40.05±3.1? 1.16±0.18 1.21±0.23 1.28±0.31?觀察組 64 37.86±2.51 44.64±3.25? 49.46±4.07? 31.26±2.27 39.26±2.96? 44.57±3.47? 1.14±0.24 1.32±0.26? 1.46±0.32?

3 討論

膿毒血癥是一種較為棘手的炎性重癥，病死率極高。膿毒血癥通常是由微生物侵入人體血液循環(huán)，其中較為常見的致病細(xì)菌有革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及真菌誘發(fā)的過度激烈全身炎癥反應(yīng)，其嚴(yán)重程度取決于機(jī)體的反應(yīng)性。但是膿毒血癥發(fā)病往往不明確病因，有研究者指出約有1/3 的膿毒血癥患者找不到明確的致病菌[12]。所以，膿毒血癥的臨床診斷不能單一憑培養(yǎng)菌的陽性結(jié)果。膿毒血癥患者通常因血壓急劇降低，體內(nèi)環(huán)境紊亂，重要器官灌流不足，死于器官衰竭，且從發(fā)病到病死的時間極短。目前臨床一般治療手段包括強(qiáng)力抗生素進(jìn)行抗感染、液體復(fù)蘇、抗休克治療等，但治療手段仍較為單一，往往由于膿毒血癥的進(jìn)行性發(fā)展導(dǎo)致應(yīng)激性潰瘍、彌漫性血管內(nèi)凝血、MODS 等嚴(yán)重并發(fā)癥進(jìn)而病死。

膿毒血癥本質(zhì)上來講是一種急性全身性炎癥。在發(fā)病過程中，會產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，如PCT、CRP、SAA 等[13]。其中PCT 是由116 個氨基酸序列組成的蛋白質(zhì)，局部有限的細(xì)菌感染或輕微炎癥不會引起PCT 升高，往往是由于細(xì)菌內(nèi)毒素的誘導(dǎo)/重癥炎癥才導(dǎo)致PCT 水平升高。檢測血清PCT 可以預(yù)測膿毒血癥進(jìn)展，降低膿毒血癥病死率，對于炎癥的發(fā)生、發(fā)展具有較好的參考意義[14-15]。CRP 作為與炎癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)的非特異性高敏炎癥指標(biāo)，是臨床應(yīng)用較多的炎癥指示性細(xì)胞因子[15]。SAA 作為急性相蛋白，用以評估急性相反應(yīng)進(jìn)程，在感染性疾病中SAA 的絕對上升要高于其他炎癥因子，對正常以及微小的炎性反應(yīng)具有較好的參考意義[16]。T 淋巴細(xì)胞亞群水平與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，監(jiān)測外周血T 淋巴細(xì)胞亞群可以分析發(fā)病機(jī)制，且可以觀察治療方案的療效，監(jiān)測預(yù)后[17]。

益生菌是可以參與并促進(jìn)腸道營養(yǎng)物質(zhì)的微生物。且益生菌能緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高免疫力。由于膿毒血癥屬于危重癥，大多數(shù)患者進(jìn)食困難，需給予其他營養(yǎng)支持方式，腸內(nèi)營養(yǎng)是通過口服、導(dǎo)管輸入兩種方式，直接作用于腸道進(jìn)行吸收的營養(yǎng)支持方式，攝入方式視患者情況選擇。對于病理性需求，必須給予營養(yǎng)支持的患者，腸內(nèi)營養(yǎng)較其他營養(yǎng)供給方式有著符合生理、直接經(jīng)腸道吸收、給藥方便及價格低廉的優(yōu)勢，是臨床上常用的營養(yǎng)支持方式[18-19]。有研究顯示，對于急性重癥胰腺炎患者，給予腸內(nèi)營養(yǎng)，可以有效改善患者代謝，降低全身炎癥反應(yīng)，提高患者免疫力[20]。本研究結(jié)果顯示，益生菌聯(lián)合整蛋白腸內(nèi)營養(yǎng)能有效改善患者炎癥情況，提升患者T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平，提高患者免疫力，降低病死率。

綜上所述，益生菌聯(lián)合整蛋白型腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療膿毒血癥，能提高療效，改善腸道功能，并對炎癥細(xì)胞因子水平以及免疫力的改善也有積極作用，有效降低病死率，值得臨床推廣。