宮頸環扎術聯合阿托西班治療宮頸機能不全的臨床效果

許利君，孫譽軒，傅曉冬

（1.西南醫科大學附屬醫院 婦產科，四川 瀘州 646000；2.重慶醫科大學，重慶 400016）

宮頸機能不全是指在達到足月妊娠之前，由于宮頸無痛性擴張出現胎膜脫垂入陰道，使得胎膜破裂導致不成熟的胎兒娩出，也稱之為子宮頸口松弛癥或子宮頸內口閉鎖不全，是導致我國早產和流產的主要原因之一[1]。據統計，宮頸機能不全患者早產率是非宮頸機能不全者的3.3 倍，占全部早產的8%～9%[2]。在妊娠22 ～26 周每延遲分娩1 天的新生兒可增加3%的存活率[3]。因此，恰當的產前干預可延長孕周，以改善早產兒的妊娠結局。宮頸環扎術是治療宮頸機能不全的唯一有效的手術方式。阿托西班是一種縮宮素受體抑制劑，臨床研究證實其在治療先兆早產方面療效顯著，使用時限為孕24 ～33 周6 天，在宮頸機能不全方面的療效尚不清楚。故本研究回顧性分析宮頸環扎術聯合宮縮抑制劑治療宮頸機能不全的患者臨床資料，探討宮頸環扎術聯合阿托西班治療宮頸機能不全的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月—2019年8月于西南醫科大學附屬醫院行宮頸環扎術聯合宮縮抑制劑治療宮頸機能不全的患者70例。根據不同治療方法將患者分為阿托西班組和常規組，分別有32 和38例，兩組患者除術后用藥不同外其余處理均相同。納入標準：①既往有明確的多次自然流產史尤其是妊娠中期自然流產史。無先兆流產癥狀，無腹痛，宮頸管縮短甚至展平，宮口擴張至羊膜囊膨出；②妊娠中期超聲提示宮頸長度＜25 mm 或宮頸內口擴張呈V 型（漏斗形）或U 形；③陰道檢查提示宮頸質軟，宮頸管短于正常水平，宮口開大甚至有羊膜囊膨出于宮頸管內。排除標準：①明確胎兒存在致死性畸形或胎死宮內；②臨床表現考慮存在宮內感染；③活動性子宮出血、胎盤早剝；④未足月胎膜早破及早產臨產情況都不適宜行環扎術；⑤存在不能繼續妊娠的并發癥。阿托西班組平均年齡（29.84±4.43）歲；妊娠1 ～8 次；初產婦21例，經產婦11例；單胎29例，雙胎3例；既往有反復流產史17例，有人流史14例；既往宮頸環扎史者4例；平均（18+1±4）手術孕周。常規組平均年齡（28.60±4.16）歲；妊娠1 ～7 次；初產婦29例，經產婦9例；單胎36例，雙胎2例；既往有反復流產史者22例，有人流史者12例；既往宮頸環扎史者2例；平均（17+2±3）手術孕周。兩組患者年齡、孕產次、既往史及平均手術孕周比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。阿托西班超按說明書使用，并經醫院藥事委員會準予?；颊咝g前均簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 術前準備入院后全面詢問病史，行婦科檢查了解宮頸長度，宮頸內口擴張程度及羊膜囊凸入宮頸情況；行產科超聲檢查，了解胎兒情況，排除胎兒畸形、前置胎盤等因素；常規檢測血常規、肝功能、腎功能、凝血、輸血前檢查、尿常規及心電圖；行陰道分泌物常規檢查，合并陰道炎者需經治療，復查陰性后方可手術。術前取臀高頭低位臥床休息，肌注黃體酮注射液20 mg，2 次/d，共3 ～7 d 以松弛子宮肌肉，降低子宮活動能力。

1.2.2 手術步驟腰麻成功后，患者取膀胱截石位，常規消毒鋪巾，患者術前已排空膀胱。Allis 鉗鉗夾宮頸，再次消毒宮頸、陰道及外陰，于宮頸近穹窿水平，逆時針10、7、4 及1 點方向進針，以10 號絲線作荷包縫合，收緊縫線，以宮頸口容一小指尖為宜。線結后留尾線2 cm。如胎囊已凸出宮頸外口處，取頭低臀高位，用生理鹽水浸濕的紗球或手指輕輕將胎囊送回。術畢安置尿管。

1.2.3 用藥方案阿托西班組：首劑醋酸阿托西班注射液6.75 mg（0.9 ml）加入5 ml 0.9%氯化鈉注射液后緩慢靜脈推注（時間＞1 min），接著將醋酸阿托西班注射液37.5 mg（5 ml）加入45 ml 0.9%氯化鈉注射液中，先以24 ml/h 速度靜脈泵入3 h，再以8 ml/h 靜脈泵入直至宮縮明顯抑制，一般療程約48 h，必要時可根據宮縮情況調整泵入速度及療程。本文32例患者應用醋酸阿托西班治療時間約為24 ～111 h，平均治療時間（53.63±17.41）h。常規組：負荷劑量平衡液500 ml+25%硫酸鎂注射液40 ml，前100 ml 快速靜脈滴注（15 ～20 min），繼而硫酸鎂1 ～2 g/h 靜脈滴注維持。硫酸鎂24 h 最大用藥量可以加至20 ～25 g，或可口服鹽酸利托君片。若無宮縮，硫酸鎂或利托君逐漸減量或停藥。

1.2.4 術后處理臥床休息，保持大便通暢，保持外陰清潔干燥，留置尿管24 ～48 h，術后24 h 使用抗生素預防感染。密切觀察患者體溫、腹痛、陰道流血流液及分泌物情況，繼續保持臀高頭低位。因長期臥床可導致雙下肢靜脈血栓的風險增加，術后常規間斷行雙下肢氣壓治療。宮頸縫線于有規律宮縮、胎膜早破、有明確感染跡象或妊娠至36 ～37 周時拆除。超聲定期監測宮頸長度、形態及宮頸內口開大情況。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組宮縮抑制有效率比較

兩組宮縮抑制有效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組藥物不良反應比較

阿托西班組有2例患者出現輕微不良反應（輕微頭痛、嘔吐），未出現嚴重不良反應。常規組有7例患者出現輕微不良反應（輕微心悸、身軟乏力及惡心），有2例出現嚴重心律失常停止使用利托君治療。兩組不良反應發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）,阿托西班組較常規組低。見表1。

2.3 兩組胎膜早破、感染發生率比較

阿托西班組有7例患者發生未足月胎膜早破，其中2例發生絨毛膜羊膜炎。1例患者足月分娩因“巨大兒”發生宮頸裂傷，出血約400 ml。常規組有12例發生未足月胎膜早破。有3例患者宮頸環扎術后合并感染而終止妊娠。無宮頸撕裂患者。兩組胎膜早破、感染發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.4 兩組妊娠結局比較

阿托西班組新生兒共35例，29例存活良好，活產率為82.9%，常規新生兒共40例，30例存活良好，活產率為75.0%，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.687，P=0.407）。兩組早產率、新生兒Apgar評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），常規組早產率較阿托西班組高，新生兒Apgar 評分較阿托西班組低。見表2。

表1 兩組患者宮縮抑制情況、不良反應及并發癥發生率比較例（%）

表2 兩組患者妊娠結局比較

3 討論

宮頸機能不全的病因仍不明確，一方面為先天性因素，主要為先天性宮頸結構發育異常，宮頸膠原纖維成分比例失調或缺乏以及藥物影響（如己烯雌酚）。另一方面為獲得性因素，包括手術（如宮頸錐切術、宮頸環形電切術）或產傷（如分娩、人流或中孕引產造成的宮頸裂傷）引起的機械性損傷[4]。另外發現宮頸炎癥、年齡、體重及種族與遺傳也可能與宮頸機能不全有關[4]。宮頸機能不全主要表現為反復性中晚期自然流產或早產，目前尚缺乏客觀診斷標準，主要根據多次中期妊娠自然流產史、典型臨床表現和超聲檢查，在排除其他明確原因導致的中晚期流產和早產后做出診斷。既往診斷該疾病典型的病史為有≥3 次的中晚期自然流產或早產，近年來有學者建議對于首次發生晚期自然流產的患者，只要存在典型的臨床表現，就應該考慮診斷宮頸機能不全，并建議及時行宮頸環扎術[5]。但也有報道稱對于僅有過1 次晚期自然流產的患者，建議行連續超聲檢查動態監測宮頸長度變化，行宮頸環扎術可能增加早產、新生兒發病及死亡的風險[6]。宮頸環扎術是治療宮頸機能不全有效的手術方式，經陰道宮頸環扎術包括McDonald 和Shirodkar術式，目前尚無資料準確指出哪一種術式更好，但因McDonald 術相對簡易且有效，是目前經陰道宮頸環扎術推薦的首選術式[7]。

影響宮頸環扎術成功的因素很多，其中術前或術后宮縮不能抑制是重要原因之一。多數患者術前無明顯宮縮，但由于手術操作刺激可誘發宮縮，本研究患者術后均出現不同程度的墜脹感或可捫及不規律宮縮。目前臨床常用的宮縮抑制劑包括鈣通道阻滯劑、前列腺素抑制劑、β 腎上腺素能受體激動劑和縮宮素受體拮抗劑。硫酸鎂曾作為常用的宮縮抑制劑，但近年的研究提示硫酸鎂在抑制宮縮方面療效存在爭議，我國指南未再視其為宮縮抑制劑[8]。其用于早產或晚期流產患者的治療目的主要是保護胎兒中樞神經系統，減少新生兒腦癱的風險。利托君是常用的β腎上腺素能受體激動劑，在臨床上廣泛使用，但其在興奮β2 受體的同時也能興奮β1 受體，不良反應明顯，故臨床上對合并心臟病、甲狀腺功能亢進、未控制的糖尿病、妊娠期高血壓疾病、產前大出血等孕婦慎用或禁用。本研究阿托西班組中有2例因合并亞臨床甲狀腺功能亢進和1例血糖控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者慎用利托君而改用阿托西班。阿托西班是一種縮宮素的類似物，通過競爭結合子宮肌層和蛻膜上的縮宮素受體，阻止鈣離子內流，從而抑制由縮宮素所誘發的子宮收縮。有研究顯示阿托西班在抑制宮縮方面療效與利托君比較無明顯差異，但由于阿托西班的高度選擇性，用藥相對安全，其母體不良反應率顯著低于利托君[9]。有報道稱其對母體中、重度不良反應率為β2 腎上腺素能受體激動劑的5%[10]。本研究阿托西班組中僅2例出現輕微不良反應，未出現因嚴重不良反應停止使用阿托西班治療的情況，而常規組有7例患者出現輕微不良反應，有2例出現嚴重心律失常停止使用利托君治療。筆者考慮阿托西班組發生2例不良反應與其使用療程有關，此2例患者間斷使用阿托西班時間均＞100h，各國指南均推薦阿托西班使用療程為48h，但最終患者宮縮明顯抑制[11]。但因該藥價格昂貴，獲得途徑有限，限制其在臨床上廣泛應用。有學者從經濟學方面對阿托西班和β 受體激動劑（包括利托君、異舒普林、非諾特羅）治療早產進行成本核算發現，在達到類似臨床療效情況下，阿托西班比β2 腎上腺素能受體激動劑有更好的成本-效益比[12]。

阿托西班在臨床上主要用于治療晚期流產及早產，應用于宮頸機能不全的文章較少，主要為聯合緊急環扎術治療宮頸機能不全。王秋明[13]等分析了27例緊急宮頸環扎術聯合阿托西班的療效，結果顯示可延長孕周（8.6±5.4）周，分娩孕周為（31.8±4.7）周，手術成功率為74.1%，明顯延長了妊娠時間，改善妊娠結局。本研究中兩組患者均明顯延長孕周。妊娠結局方面，阿托西班組足月產率及新生兒Apgar 評分高于常規組，早產率低于常規組，一方面考慮為常規組術前合并陰道炎較阿托西班組多，雖然經治療后復查陰道分泌物為陰性，但潛在炎癥因子仍能刺激宮頸平滑肌細胞，釋放蛋白酶類促使宮頸軟化成熟，誘發早產。另一方面是常規組宮口擴張程度較重，手術難度高。但隨著產科及新生兒科醫療技術水平的提高，人民生活質量的改善，活產率及新生兒體重無明顯差異，但早產兒入NICU 費用無疑給整個家庭帶來巨大壓力及負面影響。

綜上所訴，阿托西班聯合宮頸環扎術治療宮頸機能不全的療效顯著，能明顯延長孕周，降低早產率，提高活產率，改善妊娠結局，對于有條件的醫院或家庭推薦使用。