星狀神經節阻滯對重癥急性胰腺炎患者肺損傷的影響*

王磊，原娜，周瑩，賈麗群，李媛麗，喬志飛，李福龍

（河北北方學院附屬第一醫院 重癥醫學科，河北 張家口 075000）

急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）是急性兇險腹部疾病的一種，以多器官衰竭和高致死率為特征[1]。其中，急性肺損傷（acute lung injury, ALI）是SAP 主要并發癥，約20%的SAP 合并ALI 會發展為系統性呼吸反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），成為SAP 患者死亡的主要原因[2]。據研究，大量中心粒細胞在肺內聚集不僅促進反應氧化因子（reactive oxygen species, ROS）的產生，而且增加促炎因子的釋放[3-4]，是造成ALI 的病理特征。如何加強抑制炎癥反應引起臨床醫師的廣泛關注。

據報道，壓力、炎癥等可干擾交感神經（sympathetic nervous systems, SNS）和副交感神經（parasympathetic nervous systems, PNS）的平衡，影響自主神經系統（autonomic nervous system, ANS）的內穩態[5]。抑制SNS 過度興奮或調節PNS 興奮在調節ANS 平衡中起著關鍵作用，可改善SAP 的炎癥反應[6]。近年來，星狀神經節阻滯（stellate ganglion block,SGB）的廣泛應用，不僅可改善ANS 內環境，增強PNS 興奮，而且可作用于膽堿能抗炎通路抑制炎癥反應[7-8]。但其在SAP 患者肺損傷中的保護作用不太清楚。本研究通過觀察炎癥介質的變化，探討SGB 在肺損傷中的作用，以期為臨床治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2018年12月河北北方學院附屬第一醫院重癥醫學科（ICU）住院的SAP 患者34 例。納入標準：①符合SAP 診斷標準（2014 版）[9]；②初次確診；③急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ）＞8 分。排除標準：既往肺部感染，心臟、肺部、腎臟及凝血功能障礙，惡性腫瘤疾病，治療過程中出現皮下氣腫、肺大泡、肺氣腫，中樞神經系統疾病。隨機分為SGB 組和常規治療組（對照組）。SGB 組15 例，男性9 例，女性6 例；年齡29 ～67 歲，中位年齡56 歲；序貫器官衰竭評分（SOFA）：（7.33±1.11） 分；APACHE Ⅱ評分：（15.40±1.64）分；心率（HR）：（102.33±16.91）次/min；平均動脈壓（MBP）：（59.80±11.75）mmHg。對照組19 例，男性11 例，女性8 例；年齡25 ～71 歲，中位年齡54 歲；SOFA 評分：（6.89±1.49）分；APACHE Ⅱ評分：（15.37±1.67）分；HR:（104.42±18.67） 次/min；MBP：（60.47±8.32）mmHg。兩組一般資料比較無統計學意義，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，所有研究對象家屬均簽署知情同意書。

1.2 超聲引導下SGB

床旁超聲采用EDGE 便攜式彩色超聲診斷系統（美國索諾聲公司，型號：M-Turbo）。探頭方向與頸部矢狀面成45°，超聲引導下針尖刺到C6橫突基部，回抽無血、腦脊液或氣體后緩慢注入2%利多卡因4 ml、0.75%布比卡因1.5 ml 及生理鹽水2.5 ml，每次注射后出現Horner 綜合征，即上瞼下垂，瞳孔縮小，眼球內陷及同側眼裂變小等，此時可判斷SGB 成功[10]。雙側交替進行，1 次/d。SGB 組在常規治療的基礎上行超聲引導下SGB。對照組予重癥監護，禁食、水，胃腸減壓，抑酸，抑制胰腺外分泌，補充有效血容量，維持水電解質及酸堿平衡，抗炎，鎮痛，營養支持等常規治療。

1.3 方法及試劑

所有研究對象入院給予呼吸機輔助呼吸，置入中心靜脈導管留取入院0 h（T0）、第3 天（SGB 治療后2 d，T1）、第7 天（SGB 治療后6 d，T2）和第15 天（SGB治療后14 d，T3）的血標本，檢測白細胞（WBC）、C反應蛋白（CRP）和炎癥介質指標如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-10（IL-10）的水平。檢測治療前后肺水指數（采用B 線測量方法）、氧合指數及統計治療后ICU 住院時間、呼吸機拔管時間。人源性TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10 試劑盒購自美國Arigo 公司，采用全自動酶標儀VERSAmax（美國Molecular Devices 公司）及SOFT max PRO 4.3 LS 分析軟件，按說明書方法操作。CRP 和WBC 檢測采用Sysmex-XE5000 全自動血液分析儀（日本希森美康Sysmex 公司）及全血快速C 反應蛋白檢測儀（芬蘭Orion Diagnostica 公司）。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或重復測量設計的方差分析；計數資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料的比較

治療前SGB 組與對照組性別構成比、年齡、APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分、HR 及平均動脈壓MBP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后肺參數的比較

治療前SGB 組與對照組患者肺水指數和氧合指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），治療2 周后SGB 組的肺水指數較對照組下降（P＜0.05），氧合指數較對照組升高（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療后恢復時間的比較

治療后SGB 組的ICU 住院時間、呼吸機拔管時間較對照組縮短（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組一般資料的比較

表2 兩組治療前后肺水指數、氧合指數的比較 （±s）

表2 兩組治療前后肺水指數、氧合指數的比較 （±s）

肺水指數/（ml/kg） 氧合指數/（mmHg）治療前 治療后 治療前 治療后SGB 組 15 12.06±1.62 9.73±1.03 177.33±19.57 319.27±12.95對照組 19 12.52±2.39 11.10±2.28 172.58±18.38 296.05±14.83 t 值 0.637 2.335 0.728 2.724 P 值 0.529 0.027 0.472 0.010組別 n

表3 兩組患者治療后恢復時間的比較 （d，±s）

表3 兩組患者治療后恢復時間的比較 （d，±s）

組別 n ICU 住院時間 呼吸機拔管時間SGB 組 15 15.13±1.36 9.87±1.30對照組 19 16.63±1.71 11.42±2.29 t 值 2.776 2.490 P 值 0.009 0.019

2.4 兩組患者IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC 和CRP 的比較

兩組患者在不同時間點IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC 和CRP 比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①不同時間點的IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC 和CRP 均有差異（F=522.504、174.913、161.927、245.246、145.717、926.620，均P=0.000）；②兩組患者IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP 和IL-10有差異（F=21.087、19.024、130.313、310.927 和9.645，均P=0.000）；進一步兩兩比較，IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP 和IL-10 在T2、T3時有差異（P＜0.05）；③兩組患者TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC、CRP變化趨勢有差異（F=5.251、3.473、3.278、2.906 和87.023，P=0.000、0.007、0.012、0.025 和0.000），其中，TNF-α、IL-1β、CRP 的變化在T2有差異（P＜0.05），IL-10、WBC 的變化在T3有差異（P＜0.05）。見表4～9和圖1。

表4 兩組患者IL-6 的比較 （pg/ml，±s）

表4 兩組患者IL-6 的比較 （pg/ml，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 411.27±24.14 350.93±19.72 259.80±48.98 137.00±25.38對照組 19 400.05±19.39 380.74±47.82 296.37±29.14 154.00±17.27

表5 兩組患者TNF-α 的比較 （pg/ml，±s）

表5 兩組患者TNF-α 的比較 （pg/ml，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 511.53±22.77 372.00±33.81 324.73±65.32 280.00±50.83對照組 19 502.42±23.87 434.74±31.32 391.84±43.34 319.42±45.38

表6 兩組患者IL-1β 的比較 （pg/ml，±s）

表6 兩組患者IL-1β 的比較 （pg/ml，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 4.06±0.16 3.49±0.37 2.87±0.45 2.24±0.22對照組 19 4.02±0.17 3.74±0.23 3.45±0.36 2.66±0.35

表7 兩組患者IL-10 的比較 （pg/ml，±s）

表7 兩組患者IL-10 的比較 （pg/ml，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 1.33±0.11 1.58±0.17 1.84±0.15 2.28±0.19對照組 19 1.27±0.12 1.61±0.14 1.99±0.14 2.51±0.29

表8 兩組患者WBC 的比較 （×109/L，±s）

表8 兩組患者WBC 的比較 （×109/L，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 16.13±1.88 13.13±1.46 9.73±1.03 6.92±1.22對照組 19 16.32±1.45 13.00±1.20 11.00±1.67 8.37±1.16

表9 兩組患者CRP 的比較 （mg/L，±s）

表9 兩組患者CRP 的比較 （mg/L，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 87.20±4.49 74.20±7.14 52.87±3.62 17.87±2.47對照組 19 88.74±3.40 78.05±4.49 63.42±3.15 22.32±3.74

圖1 IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10 和WBC、CRP 的變化趨勢

3 討論

據報道，許多疾病包括炎癥、創傷等可誘發SNS高反應，導致去甲腎上腺素和腎上腺素的持續釋放，后者引起肺血管收縮和毛細血管高滲透，減少肺表面活性物質的作用，進一步減緩肺動脈的重塑和促進肺動脈高壓的形成[11]。另一方面，隨著肺泡損傷的擴散，SAP 相關的ALI 的早期階段可見大量的I 型肺炎壞死細胞和感染細胞[12]。有研究發現，SGB 的應用可抑制交感的過度興奮，穩定交感與副交感的平衡，減輕肺血管收縮和毛細血管外滲[13]。DONG 等[14]研究認為肺毛細胞血管內皮細胞與肺泡上皮細胞屏障通透性增強，肺泡與肺間質內積聚大量的液體，可導致血管外肺水增加。而血管外肺水指數是一個定量反映ALI 造成的毛細血管損害程度的指標[15]。本研究在入院時發現患者的肺水指數達到12 ml/kg，說明患者肺水腫比較嚴重，提示肺毛細血管通透性增加，損傷較重，隨著治療時間的延長，肺水指數逐漸減少，肺血管通透性較前略改善，特別是加入SGB 治療的情況下，較常規對癥處理肺水指數下降更明顯，再次驗證SGB 技術可協助減輕肺毛細血管外滲，促進肺毛細血管損傷的恢復。原因為：①急性胰腺炎誘發的腹膜炎引起患者疼痛感，引發交感神經興奮，誘發神經性肺水腫；②SGB 在抑制交感神經過度激活時，降低體內去甲腎上腺素濃度和減輕壓力反射性敏感，改善肺循環，減輕肺水腫。隨著肺毛細胞血管的修復，氧合能力逐漸恢復，因此本研究發現治療后氧合指數比入院時明顯上升，SGB 協助治療后更明顯。研究認為肺內血管還有豐富的交感神經纖維，在家兔ALI 時交感神經興奮誘發肺血管收縮及肺血管內皮細胞損傷產生一氧化氮，刺激α1-去甲腎上腺素受體升高，加重血管收縮，氧合功能下降[16]。研究報道，肺水指數和氧合指數是可以作為SAP 合并ALI 預后的風險因子[17]，由于兩者是一個動態變化過程，當肺水指數差值＞2.3 ml/kg 時預測更準確，住院時間明顯縮短[18]。本研究SGB 組患者呼吸機拔管時間短于對照組，其中SGB 組中肺水指數差值＞2.3 ml/kg，且住院時間短于對照組。說明SGB 的應用，能通過協助減輕肺部毛細血管通透性和改善氧合狀態，促進患者恢復。

研究發現，SAP 中可見大量的炎癥因子如IL-1β、IL-6 和TNF-α，這些炎癥因子繼續損傷組織引起器官障礙[19]。而SGB 技術不僅調節疼痛誘導的神經內分泌-免疫網絡，而且可抑制早期的促炎因子，包括IL-1β、IL-6 和TNF-α、核因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）等和增加抑炎因子如IL-10、IL-13 等的恢復[20]。本研究通過SGB 的協助治療，發現治療后1 周，作為炎癥反應的早期指標，SGB 組TNF-α、IL-1β 較治療前明顯下降，并優于對照組。有研究認為，多種機制參與炎癥損傷，包括SAP 早期分泌的胰蛋白酶原激活肽觸發的免疫細胞表面的壞死相關分子肽、JAK2/STAT3 通路的激活等[21-22]。本研究也發現經過對癥處理后抑炎因子IL-10 較前升高，SGB 協助治療后升高更明顯，說明增加IL-10 的分泌可減輕肺微血管內皮細胞的損傷，改善第三間隙液體量的增加，減輕通透性，促進SAP 合并ALI 患者的恢復[23]。除炎癥指標，本研究發現CRP 和WBC 可作為SAP 合并ALI 治療的監測指標，在治療有效的情況下，兩組患者的CRP 和WBC 均較入院前明顯下降，而SGB 協助處理后CRP 和WBC 下降更明顯，CRP 尤其明顯。提示CRP 作為急性時相蛋白，比WBC 反映感染狀態早，具有極高的敏感性[24]。但是SGB 對兩者的影響晚于對炎癥因子的作用，可能與SGB 通過神經節調節免疫細胞、內皮細胞、表皮細胞和纖維母細胞分泌炎癥因子，使其減輕對組織的損傷，而WBC 是人體抵御細菌和病毒的先天免疫細胞，對SGB 的反應較慢[25-26]。當然本研究有一定的局限性，樣本量少，沒有隨訪轉出ICU 的患者和死亡情況，SGB 的確切療效仍需進一步驗證。

綜上所述，SGB 的應用可減少TNF-α、IL-1β的釋放，增加IL-10 的分泌，促進CRP 和WBC 的恢復，改善肺水指數和氧合指數，從而縮短SAP 合并ALI患者的呼吸機拔管時間，加速其肺感染狀態的恢復。SGB 有可能削弱急性肺損傷的炎癥反應，而利于改善肺損傷。