重組組織型纖溶酶原激活劑動脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)治療對早期急性腦梗死的療效觀察

呂尤，張清秀，榮良群，單君君，曹幸毅，李志寧

（徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221006）

急性腦梗死（acute cerebral infarction, ACI）屬神經(jīng)科常見疾病，可致患者腦部血液循環(huán)障礙，引發(fā)缺血缺氧性腦細(xì)胞壞死。“缺血性半暗帶”理論提出，梗死中心區(qū)域神經(jīng)元功能障礙，但梗死邊緣區(qū)域尚有神經(jīng)元存活，且腦組織側(cè)支循環(huán)代償血運，若ACI 治療及時，恢復(fù)缺血性半暗帶功能，可逆轉(zhuǎn)恢復(fù)ACI 患者神經(jīng)元生物活性[1]。故歐洲協(xié)作性急性卒中研究（ECASS）Ⅲ提出[2]，ACI 發(fā)病6 h 內(nèi)開展重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓治療具有良好效果。但臨床中rt-PA 溶栓用藥方式主要采取全身給藥，導(dǎo)致患者腦梗死血管閉塞局灶藥物濃度略有不足，降低了rt-PA 實際的藥效[3]。動脈溶栓方案能顯著提升ACI 病灶局部區(qū)域血藥濃度，增強(qiáng)溶栓效果，但針對部分伴有嚴(yán)重血管狹窄的患者而言，rt-PA 溶栓后，依舊有發(fā)生血管再堵塞的高風(fēng)險[4]。基于溶栓治療的不足，聯(lián)合應(yīng)用血管內(nèi)介入治療成為當(dāng)前臨床關(guān)注的重點。現(xiàn)階段對腦梗死患者開展血管內(nèi)介入治療與靜脈溶栓聯(lián)合應(yīng)用的研究已有報道，但結(jié)論不一。本研究擬探析rt-PA 聯(lián)合血管內(nèi)支架成形術(shù)治療對發(fā)病＜6 h ACI 的療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月—2019年3月徐州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的發(fā)病＜6 h ACI 患者160 例，按照患者及家屬對治療方案的選擇意愿分為觀察組和對照組，每組80 例。全部患者經(jīng)CT、癥狀表現(xiàn)及神經(jīng)系統(tǒng)體征（失語、運動障礙、視覺缺失、認(rèn)知功能損害）確診，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》制定的ACI 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分為6 ～23 分，平均（13.95±3.07）分。ACI 發(fā)病至入院治療病程＜6 h，平均病程（3.91±0.82）h。通過磁共振血管成像均屬梗死單發(fā)病灶，彌散加權(quán)成像（DWI）檢測梗死病灶直徑＞1.5 cm。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACI 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且癥狀持續(xù)時間＞30 min；②ACI 病程＜6 h；③無出血傾向；④確診屬大血管閉塞；⑤未見新發(fā)梗死或大面積梗死；⑥Alberta 早期CT 評分（ASPECTS）≥6 分；⑦具備rt-PA 溶栓指征及血管內(nèi)支架成形術(shù)適應(yīng)證[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT 診斷顱內(nèi)出血；②顱內(nèi)出血病變或惡性腫瘤；③伴細(xì)菌性心內(nèi)膜炎；④年齡＜18 歲或＞80 歲；⑤近期（≤3 個月）發(fā)生心肌梗死、腦梗死；⑥合并嚴(yán)重出血傾向疾病；⑦治療前（48 h 內(nèi)）給予肝素用藥或其他抗凝用藥，凝血活酶時間超過正常范圍上限值；⑧血壓控制不良（舒張壓≥100 mmHg，收縮壓≥180 mmHg）；⑨血糖＜2.8 mmol/L 或＞22.2 mmol/L，血小板計數(shù)＜100×109/L；⑩心肝腎功能不全。

1.3 方法

全部患者均給予控顱內(nèi)壓、降血壓、吸氧、控制血糖、腦細(xì)胞活化劑用藥及對癥干預(yù)等方式處理。給予300 mg 氯吡格雷，300 mg 阿司匹林。觀察組患者梗死動脈狹窄程度＞75%，且對遠(yuǎn)端血流供應(yīng)有明顯阻礙，無法采取Willis 環(huán)代償，故考慮實施rt-PA 局部選擇性動脈溶栓+血管內(nèi)支架成形術(shù)治療，局部神經(jīng)安定麻醉，靜脈注射50 u/kg 肝素，待機(jī)體肝素化之后，經(jīng)數(shù)字減影血管造影（DSA）確定血管閉塞關(guān)鍵點位后，經(jīng)導(dǎo)管引入超滑導(dǎo)絲，再由導(dǎo)絲帶動微導(dǎo)管置入血栓病灶點，反復(fù)抽動，通過機(jī)械力量破壞血栓，抽離導(dǎo)絲，利用微導(dǎo)管脈沖注入rt-PA，確保rt-PA 局部藥物濃度提升，提高溶栓效果，注意rt-PA 最大劑量≤90 mg，間隔5 min 進(jìn)行DSA 復(fù)查，待閉塞血管再通后即可停止rt-PA 用藥。溶栓后在狹窄位置放入球式擴(kuò)Winspan 支架，DSA 復(fù)查狹窄動脈通暢狀態(tài)，退出微導(dǎo)管，保留動脈鞘。術(shù)后分子右旋糖酐常規(guī)靜脈滴注，脫水干預(yù)，術(shù)后12 h 采取低分子肝素鈣（5 000 u/次）皮下注射，2 次/d，術(shù)后7 d 口服阿司匹林腸溶片（100 mg/d），持續(xù)3 個月。對照組采取rt-PA 局部選擇性動脈溶栓，基于患者體重計算rt-PA 用藥劑量（0.9 mg/kg），且rt-PA 最大劑量≤90 mg；先行1 min 靜脈注射rt-PA 總劑量的10%，隨后將余下的90% rt-PA與50 ml 0.9%氯化鈉溶液配伍行60 min 持續(xù)微泵推注。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.4 觀察指標(biāo)

①神經(jīng)功能：分別在術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后7 d、術(shù)后3 個月采用NIHSS 量表評價患者神經(jīng)功能缺損恢復(fù)情況[7]。②血管再通情況：術(shù)后24 h 基于頭顱CT、DSA 檢測結(jié)果及TIMI 血流分級標(biāo)準(zhǔn)評價患者血管再通情況，3 級（完全再通），2 級（部分再通），0 ～1 級（未通）。③日常生活能力：分別在術(shù)前、術(shù)后24 h、術(shù)后7 d、術(shù)后3 個月采用日常生活能力量表（ADL）評價患者生活自理能力恢復(fù)情況[8]，＜20 分（嚴(yán)重功能缺陷，無法自理生活），20 ～40 分（重度功能障礙，需照顧生活），＞40 ～60 分（重度功能障礙，需協(xié)助自理生活），＞60 分（輕度功能障礙，可基本自理生活）。④不良反應(yīng)：記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，并持續(xù)隨訪3 ～6 個月，記錄臨床預(yù)后情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用方差分析或重復(fù)測量設(shè)計的方差分析或獨立樣本t檢驗，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，若理論頻數(shù)＜5，采用Fisher確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組臨床資料比較 （n =80）

2 結(jié)果

2.1 兩組神經(jīng)功能與日常生活能力恢復(fù)情況比較

兩組術(shù)前、術(shù)后24h、術(shù)后7d 和術(shù)后3 個月的NIHSS 評分和ADL 評分比較，采用重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，結(jié)果：①不同時間點的NIHSS 評分和ADL 評分有差異（F=15.367 和56.712，均P=0.000）；②兩組NIHSS 評分和ADL 評分有差異（F=19.361 和39.161，均P=0.000），術(shù)后觀察組NIHSS 評分比較低，ADL 評分比較高，相對治療效果較好。③兩組NIHSS 評分和ADL 評分變化趨勢有差異（F=10.615 和9.315，均P=0.000）。見表2。

2.2 兩組血管再通情況比較

兩組血管再通率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.129，P=0.024），觀察組高于對照組（95.00% VS 77.50%）。見表3。

表2 兩組NIHSS 評分、ADL 評分比較 （n =80，±s）

表2 兩組NIHSS 評分、ADL 評分比較 （n =80，±s）

NIHSS 評分 ADL 評分術(shù)前 術(shù)后24 h 術(shù)后7 d 術(shù)后3 個月 術(shù)前 術(shù)后24h 術(shù)后7d 術(shù)后3 個月觀察組 14.08±2.96 5.03±3.28 3.64±2.05 2.28±1.59 59.47±11.39 82.88±10.17 86.25±8.36 94.28±4.22對照組 13.75±3.25 9.13±3.07 5.68±2.33 4.73±1.82 60.17±12.05 72.03±10.93 75.69±9.19 86.07±7.83組別

2.3 兩組不良反應(yīng)及臨床預(yù)后情況

兩組患者不良反應(yīng)均為輕微癥狀，經(jīng)對癥干預(yù)后好轉(zhuǎn)。觀察組不良反應(yīng)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組術(shù)后僅2 例再發(fā)腦梗死，未出現(xiàn)死亡；對照組術(shù)后12 例再發(fā)腦梗死，且4 例因腦梗死伴腦疝死亡，觀察組臨床預(yù)后結(jié)局優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組血管再通情況比較 [n =80，例（%）]

表4 兩組不良反應(yīng)及臨床預(yù)后情況 [n =80，例（%）]

3 討論

ACI 起病急促，預(yù)后差，致殘致死風(fēng)險高。病因分析指出[9]，ACI 受血流動力學(xué)異常轉(zhuǎn)變、顱內(nèi)動脈血栓成形、動脈粥樣斑塊栓子脫落、房顫等因素導(dǎo)致腦動脈供血循環(huán)紊亂不暢或血容量降低，引發(fā)腦組織缺血缺氧性損傷或細(xì)胞壞死，進(jìn)而誘發(fā)神經(jīng)功能障礙。多項動物實驗及臨床研究證實[10-12]，血管閉塞病灶若能盡早疏通，則能夠極大地縮小梗死面積，促進(jìn)半暗帶神經(jīng)細(xì)胞可逆性恢復(fù)。因此，選擇在ACI 早期治療時間窗干預(yù)意義重大，可及時挽救缺血組織，同時亦能夠避免缺血組織后期復(fù)通再灌注損傷，降低出血、水腫等相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險。ACI 患者早期動脈溶栓的“黃金急救”時間窗為發(fā)病6 h 內(nèi)[13]，且“黃金急救”時間段干預(yù)效果得到普遍認(rèn)可。

臨床常用溶栓劑包括尿激酶、鏈激酶、rt-PA 等。其中尿激酶、鏈激酶屬非選擇性纖維蛋白溶解制劑，藥物可激活血漿內(nèi)纖溶酶原，進(jìn)而引發(fā)ACI 患者全身性抗凝反應(yīng)，導(dǎo)致出血性并發(fā)癥。湯海潮等[14]研究表明，rt-PA 有著良好的局部溶栓效應(yīng)，尤其在血栓內(nèi)對纖溶酶原有良好的親和反應(yīng)，而對血液循環(huán)內(nèi)纖溶酶原并無明顯的親和反應(yīng)，故形成特異性局部溶栓藥效，成為ACI 溶栓首選藥物。但rt-PA 亦存局限，常規(guī)全身性溶栓用藥方式可造成梗死病灶點血藥濃度不足，溶栓治療難以獲得滿意效果。同時受ACI 腦組織損傷及缺血再灌注引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)機(jī)制活化，炎癥反應(yīng)將加重患者癥狀，影響療效[15]。

近年血管內(nèi)介入治療技術(shù)的發(fā)展，血栓局部注藥方式得以實施，通過rt-PA 局部注射提高梗死區(qū)域內(nèi)血藥濃度，提升溶栓質(zhì)量，并且可實時監(jiān)測血栓溶解變化，降低rt-PA 實際應(yīng)用劑量[16]。本研究在局部病灶給予rt-PA 基礎(chǔ)上聯(lián)合血管內(nèi)支架成形術(shù)，通過微導(dǎo)管置入以機(jī)械力量開通閉塞血管，同時通過血管內(nèi)支架擴(kuò)大rt-PA 藥物與血栓的接觸面，加速溶解栓子。本研究結(jié)果證實，rt-PA 聯(lián)合血管內(nèi)支架成形術(shù)治療患者后NIHSS 評分顯著高于單純rt-PA 治療者，且患者ADL 評分升高，表明rt-PA 聯(lián)合血管內(nèi)支架成形術(shù)治療ACI 可促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善生活質(zhì)量。本研究rt-PA 聯(lián)合血管內(nèi)支架成形術(shù)干預(yù)后未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅個別患者出現(xiàn)微量滲性出血，安全性較好。尤其針對部分ACI 伴嚴(yán)重動脈狹窄或血管內(nèi)斑塊多發(fā)者，實施血管內(nèi)支架成形術(shù)后，可有效預(yù)防溶栓過程中栓子碎片遠(yuǎn)端再阻塞，同時亦可避免硬化斑塊脫落引發(fā)腦栓塞的危險，降低患者致殘風(fēng)險，改善ACI 癥狀。本研究結(jié)果顯示，rt-PA 聯(lián)合血管內(nèi)支架成形術(shù)治療后，可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，觀察組患者血管再通率高于對照組。劉悅等[17]研究報道，病程＜6 h ACI 患者采取支架成形術(shù)后1 個月再次狹窄引發(fā)腦梗死風(fēng)險低于常規(guī)rt-PA 治療者。李粉根等[18]研究發(fā)現(xiàn)，ACI 溶栓殘留狹窄再行血管內(nèi)支架成形干預(yù)，可明顯改善癥狀，且術(shù)后半年復(fù)查，支架內(nèi)未有血栓積聚。

現(xiàn)階段，ACI 發(fā)病早期動脈溶栓聯(lián)合血管內(nèi)介入治療的研究尚缺乏大型臨床隨機(jī)對照實驗，同時也并非全部ACI 患者需采取血管內(nèi)介入治療。筆者分析，rt-PA 聯(lián)合血管內(nèi)支架成形術(shù)治療與否，需基于患者實際臨床情況，如血管斑塊性質(zhì)、血管狹窄程度、梗死面積、病灶鄰近組織情況、腦梗死供血代償做綜合考慮。若ACI 頸動脈血管遠(yuǎn)端閉塞且起始部位嚴(yán)重狹窄，采取頸內(nèi)動脈血管內(nèi)支架放置則無效果，同樣，若頸動脈狹窄≥95%，且交通動脈開放，具備良好代償血供，則需要謹(jǐn)慎考慮是否實施血管內(nèi)介入治療，切忌不可因血管內(nèi)操作引發(fā)代償血供失衡，加大腦梗死再灌注損傷。

綜上所述，ACI 發(fā)病6 h 內(nèi)采取rt-PA 聯(lián)合血管內(nèi)支架成形術(shù)治療可提高溶栓效果，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善預(yù)后，安全性良好。不過受血管內(nèi)介入治療技術(shù)及術(shù)前準(zhǔn)備耗時等因素的影響，可能會延長溶栓處理時間，抵消早期動脈溶栓的優(yōu)勢，且并非全部ACI 患者需血管內(nèi)介入治療，需結(jié)合患者實際病情及適應(yīng)證綜合分析，制訂個體化溶栓治療方案。