功能化離子液體催化Robinson環化一鍋反應

康麗琴，廖慧英，郭 雄

(上海應用技術大學 化學與環境工程學院，上海 201418)

Robinson環化反應在有機合成領域一直受到廣泛的關注。特別是對于環狀體系的構建反應，Robinson環化反應具有非常重要的應用價值，最典型的就是環己烯酮類化合物的合成[1-2]。環己烯酮類化合物具有抗癌、抗驚厥、平喘等多種藥理活性，是一類很重要的有機合成中間體，可以用來合成一些帶有環狀結構或其他雜環結構的復雜化合物，如維生素、環狀核普等[3]。

Robinson環化反應一般是在酸或堿催化條件下經過Michael加成、aldol縮合和脫水3步完成的[4]，此類反應結束后不可避免地會有鹽的分離或酸堿中和步驟，反應后處理繁瑣，反應時間長產率低[5]。為克服多步反應的缺陷，Bui等[6]報道了Robinson環化一鍋反應，但產率很低。研究者試圖通過改變催化劑來繼續提高Robinson環化一鍋反應的產率，其中鉛催化[7]、手性催化劑Cu(I)[8]、Cu(II)[9]以及Cu配合物催化[10]、季銨堿氫氧化鈉四甲基銨催化[11]、手性雙官能團硫脲催化[12]、生物堿催化[13]等都取得了較好的實驗效果，但是這些催化劑價格昂貴，制備較為困難。

近年來離子液體由其獨特的性質引起了研究者的極大關注，已被作為一種環境友好溶劑和催化劑用在越來越多的反應中。有文獻報道在離子液體1-己基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽和氫氧化鈉的混合體系中，由不飽和烯酮和乙酰乙酸乙酯通過Robinson成環反應合成6-乙氧羰基-3，5-二苯基2-環己烯酮類化合物，只有48%的產率[14]。不飽和烯酮中引入氯原子，會極大地影響不飽和烯酮電子云的極化方向，因此6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環己烯酮更加難以合成，到目前為止沒見到文獻中有此化合物在離子液體中的合成方法的報道。本文嘗試選用1-乙基-3-甲基咪唑氫氧根([emim][OH])功能離子液體為催化劑，通過Robinson環化反應一步合成6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環己烯酮，產率高達82%。1-乙基-3-甲基咪唑氫氧根功能離子液體制備簡單，價格便宜，作為一種弱堿性催化劑，在反應過程中避免了使用強堿造成的乙酰乙酸乙酯的自身縮合，實驗操作簡單，無需酸堿中和，避免污染環境，并且催化劑可以回收利用5次而催化活性基本沒有改變。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

核磁共振氫譜(1H NMR)使用Bruker AM (500MHz)核磁共振儀進行測試，溶劑為氘代丙酮；質譜(MS)使用Teheran 8430質譜儀進行測試；熔點使用WRS-IB數字熔點儀進行測試。

乙酰乙酸乙酯為工業級，使用前減壓重蒸；3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮根據文獻[14]自制；[emim][OH]離子液體根據文獻[15]自制。

1.2 實驗步驟

6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環己烯酮的制備在一個50 mL的單口圓底燒瓶中放入乙酰乙酸乙酯，3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮和一定量離子液體 [emim][OH]，95%乙醇，反應液搖勻，在70 ℃下攪拌反應2 h(通過TLC跟蹤)，反應結束后冷卻至室溫，反應液用乙醚(3×20 mL)萃取，接著用水洗滌，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾后除去乙醚，殘留液經柱色譜分離得到產品6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環己烯酮，為白色蠟狀固體，熔點144～145 ℃[16]。化學方程式如圖1所示。產品進行核磁和質譜測試。1H NMR(CD3COCD3,500 MHz)δ: 7.708-7.248(m，9H，Ar-H)，6.477-6.473(s，1H，=CH)，3.989-3.944(m，2H，OCH2)，3.154-3.112(m，2H，CHCH)，2.874-2.841(m，2H，CH2)，1.028-0.999(t，J = 8.0 Hz，3H，CH2CH3)。MS(EI)：356(M+2)，354(M)，325，309，281，44，115，102，77。分離得到產品后的水層旋蒸去溶劑，50 ℃下減壓烘干回收得到離子液體。

圖1 6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環己烯酮的制備Fig.1 The preparation of 6-ethoxycarbonyl-3-phenyl-5-(4-chloro)phenyl-2-cyclohexenone

2 結果與討論

2.1 離子液體用量對產物產率的影響

在制備6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環己烯酮時，固定原料投料比為1∶1，95%乙醇為溶劑，加熱回流反應2 h(TCL跟蹤)，研究離子液體用量對反應的影響。如圖2所示，隨著離子液體用量的增加，產物的產率逐漸提高，當離子液體的物質的量為3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮的物質的量的15%時產率最高，再增大離子液體用量，產率基本不變。

圖2 [emim][OH]用量對產率的影響Fig.2 Effect of [emim][OH] amount on the yield

2.2 原料投料量、催化劑、溶劑對產物產率的影響

以3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮和乙酰乙酸乙酯的反應為模型反應。先固定離子液體物質的量為3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮物質的量的15%，通過改變原料的投料比、催化劑、溶劑等因素，得出了最佳的實驗條件(見表1)。

表1 投料比、催化劑、溶劑對產率的影響Tab.1 Effect of ratio,catalyst and solvent on yield

A：3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮

B：乙酰乙酸乙酯

a：柱色譜分離得到的產率

離子液體[emim][OH]是通過常規離子液體[emim][BF4]與氫氧化鈉發生陰離子交換得到的，是一種堿性催化劑，堿性雖然弱于氫氧化鈉，但是有較好的催化效果。在實驗過程中發現，用離子液體[emim][OH]作催化劑，可以避免乙酰乙酸乙酯的自身縮合，產率比用NaOH作催化劑要高。乙醇和水相對來說都是環境友好溶劑，選用95%乙醇為反應溶劑更好，這是因為95%乙醇作為有機溶劑，能使催化劑與反應液更好的互溶，有利于反應的進行。原料的投料比對產物的產率也有影響，當選用95%乙醇為溶劑，離子液體[emim][OH]為催化劑，[emim][OH]物質的量為3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮物質的量的15%，原料A與B的物質的量之比為1∶1.2時產物產率最高，達到82%。

2.3 催化劑的循環使用次數

如圖3所示，用3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮和乙酰乙酸乙酯為研究對象，回收的離子液體可以回收利用5次而活性基本不變。

圖3 [emim][OH]的回收利用次數Fig.3 The reuse of [emim][OH]

3 反應機理的研究

用1-乙基-3-甲基咪唑氫氧根功能化離子液體催化合成6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環己烯酮的反應機理推測如下(見圖4)。反應本質是Robinson環化反應，經歷了Michael加成反應，烯醇式互變和分子內的縮合3個反應階段。一般來說，Michael加成反應是堿催化下親核試劑和不飽和羰基化合物的加成。在這個反應中，功能化離子液體[emim][OH]首先和乙酰乙酸乙酯反應生成親核試劑碳負離子，接著碳負離子與3-4′-氯苯基-1-苯基-2-丙烯酮發生Michael加成反應。在反應過程中烯醇式互變是必要的一個過程，在實驗中發現如果沒有乙醇做溶劑，反應是不能進行的。在反應過程中乙醇提供氫正離子，有利于實現中間體D到E的轉化。反應結束之后，離子液體和乙醇恢復到本身的結構。實驗證明，離子液體不需要特殊處理就可以重復使用。

圖4 反應機理Fig.4 Reaction mechanism

4 結 語

通過實驗發現了一種用氫氧化1-乙基-3-甲基咪唑功能離子液體催化Robinson環化一鍋合成6-乙氧羰基-3-苯基-5-(4-氯)苯基-2-環己烯酮的方法，本方法操作簡單，催化劑可以回收利用，反應過程更環保，符合化學反應綠色化的要求，為實現Robinson環化一鍋反應提供了一種新方法，為制備類似的環己酮衍生物提供了綠色可行的實驗方案。