TNF-α拮抗劑依那西普治療強直性脊柱炎的研究進展

崔喜喜，張虹

(1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南省洛陽正骨醫院(河南省骨科醫院)，河南 洛陽 471002)

0 引言

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種慢性進行性炎癥性疾病，以骶髂關節和脊柱中軸位關節病變為主，多有家族史，常見于青少年。AS病程長，致殘率高，對患者危害大[1]。AS的治療目標是緩解臨床癥狀和體征，恢復身體功能，預防關節損傷和脊柱并發癥，提高生活質量[2]。非甾體抗炎藥能迅速改善患者的晨僵和背痛，減輕關節腫脹，增加關節的活動度，是治療AS的首選藥物；但這類藥物種類繁多，且對AS的療效基本相似，對癥狀嚴重和活動期的患者應連續服用[3]。長效抗風濕藥物可以改善AS患者的外周關節炎，但其對脊柱中軸位關節病變的療效一般[4]。目前對AS的致病原因尚未完全了解，很難在治療上有新的突破。傳統抗風濕藥物不能快速有效控制病情，且不良反應較大，在一定程度上限制其臨床應用[5]。腫瘤壞死因子-α (TNF-α)拮抗劑的存在極大地改善了AS的預后。TNF-α是一種出現在免疫反應和炎癥中的細胞因子，在AS的滑膜液中升高，在關節破壞和病理性炎癥中起重要作用[6-7]。

隨著對AS的進一步研究，發現TNF-α在AS的發病中起重要作用。研究人員發現，用抗體中和TNF-α可以明顯減輕AS病人的癥狀[8]，從而研發出一種新型治療AS的生物制劑-腫瘤壞死因子-α拮抗劑。

AS被稱為“永不死亡的癌癥”。殘疾一度被認為是AS患者的最終結局。在過去AS普遍被認為是無法治愈的疾病，并且會伴隨終身，所以許多患者抱著一種悲觀消極的心態，甚至直接放棄治療，但是自新型TNF-α拮抗劑被研發出后，AS的預后有了很大改善。成千上萬名AS患者受益于生物技術，許多患者丟掉了拐杖或者輪椅，能夠重新站立起來，甚至正常行走。“AS”和“殘疾”之間的等號正在被逐漸打破。2008年美國由風濕病學會最新發布的診療指南中已將新型生物制劑如TNF-α拮抗劑列為臨床一線治療藥物[9]，并建議在疾病早期應用。生物制劑的早期應用，對于預防骶髂關節病和脊柱中軸位關節的破壞具有明顯的效果，大大減少了疾病致殘率。新型生物制劑根據其靶向目標可以分為很多種，TNF-α拮抗劑近些年來在臨床的使用越來越成熟，國內目前應用的藥物主要有兩種—英夫利昔單抗(商品名為類克)和依那西普(商品名益賽普)。本文綜述主要討論新型TNF-α拮抗劑依那西普在AS臨床治療中的研究進展。

1 強直性脊柱炎(AS)的研究現狀

2019年歐洲抗風濕聯盟和美國風濕病學會在最新發布的診療意見中指出，應該增加TNF-α拮抗劑的使用范圍，所有符合脊柱中軸型關節炎診斷標準的病人(包括AS)均能臨床應用TNF-α拮抗劑，即使患者與標準放射學分類不符合。如果患者MRI回示患有骶髂關節炎，也可以應用TNF-α拮抗劑。并建議口服非甾體抗炎藥應用4周無明顯效果的患者應盡早使用TNF-α拮抗劑。TNF-α拮抗劑在緩解急性炎癥、減少急性期反應表現、恢復AS患者關節活動方面具有明顯、快速的作用。對于癥狀嚴重、C反應蛋白(CRP)和紅細胞沉降率(ESR)水平較高、MRI回示有侵蝕性病灶或者明顯炎癥反應的患者，臨床使用TNF-α拮抗劑治療有更好的效果。絕大多數AS處于活躍期的患者在給予12周充分治療后，癥狀有明顯的減輕。對于停藥后再次復發的患者，重復使用TNF-α拮抗劑或增加劑量仍然有良好的效果。

目前多項試驗結果表明，依那西普在臨床應用中治療AS效果顯著[10]。Gorman人等研究稱，40例AS患者在臨床試驗中隨機接受每周兩次25mg的依那西普或安慰劑治療。結果顯示4個月后，依那西普治療組患者的目標視力評分、腰部夜間疼痛、關節功能改善情況和晨僵等主要臨床治療指標均有顯著改善，但安慰劑組的上述各項改善并不明顯。在德國多家醫院進行的另外一項多中心隨機對照試驗研究中[11]，將30例AS處于活動期的患者隨機分為兩組，分別給予每周兩次皮下注射25mg依那西普或安慰劑，臨床治療6周后，繼續給予兩組患者依那西普治療6周，并隨訪病人至第24周。治療效果的臨床評分指標為Bath AS病情關節活動指數改善＞50%，即達到BASDAI50者的比率。試驗結果顯示，依那西普治療組在第6周達到BASDAI50的患者比率為57%，而安慰劑組僅為6%。然而在第12周的試驗觀察，兩組患者主要臨床評分改善情況類似，說明安慰劑組患者在應用依那西普隨訪治療后有明顯的改善；經過連續18周的隨訪觀察，上述各項臨床療效仍然持續。表明TNF-α拮抗劑依那西普對AS患者的短期治療是有效的。在后續隨訪研究[12]中，依那西普研究組中26名停藥后復發的患者接受了后續54周的依那西普治療，其中58%的患者臨床評分達到BASDAI50，31%的患者癥狀緩解，且耐受性良好，只有一名患者在病情復發期間出現了嚴重的不良反應。試驗結果說明依那西普對AS的長期治療同樣是安全有效的。Dougados等[13]進行了一項為期12周的依那西普治療重癥AS患者的研究，這些患者的BASDAI≥40，X線顯示椎間盤中有嚴重的骨橋形成，并且以前沒有使用過生物制劑。試驗結果表明，與安慰劑組相比，研究組經12周的依那西普治療后，更多患者達到AS治療效果評價中20%改善(ASAS20)、AS療效評價標準中6項改善5項(ASAS5/6)、BASDAI50和CRP水平降低、肺功能改善。由中國南方醫科大學附屬南方醫院對14項安慰劑平行對照、隨機雙盲的依那西普治療AS的研究中的1570名參與者進行了分析，對比依那西普在白種人和黃種人中的療效和安全性，結果顯示，依那西普對黃種人的強直活動控制和癥狀改善有顯著效果，尤其在改善脊柱中軸關節僵硬癥狀方面，并且患者具有良好的耐受性[14]。

近年來，國內對TNF-α拮抗劑的研發也取得了一些新的進展。中國人民解放軍總醫院第一醫學中心黃烽等[15]進行了一項應用國產依那西普治療AS的臨床試驗研究。在一項為期12周的隨機多中心雙盲安慰劑對照臨床試驗中(雙盲6周，開放6周)，包含治療組300例患者和對照組100例患者。雙盲對照和治療組的受試者分別每周接受一次安慰劑和國產依那西普50mg。所有患者在開放期每周接受一次依那西普50 mg。主要臨床療效指標為達到ASAS20的受試者比例，次要臨床療效指標為ASAS部分緩解、ASAS5/6和達到BASDAI50的受試者比例。試驗結果表明，共有381名受試者完成了全部治療(治療組285例，對照組96例)。在臨床觀察雙盲期第二周，達到ASAS20的受試者比例，其中治療組比率為55.7%，對照組比率為17.0%，差異具有統計學意義(P＜0.001)。在臨床觀察第6周，治療組有77.5%的患者達到ASAS20標準，對照組比率為32.3%(P＜0.001)。經國產依那西普連續治療12周后，治療組有89.5%的受試者達到ASAS20標準。治療組二級臨床療效指標也有明顯改善。臨床試驗結果證明國產依那西普對活動期AS患者的治療具有快速、顯著的療效。

對于AS，歐洲風濕免疫病聯盟(EULAR)和國際脊柱關節炎疾病評估組織(ASAS)在2010年建議在AS疾病處于活動期的患者，在治療中直接使用包括依那西普在內的TNF-α拮抗劑。AS的治療關鍵是減輕癥狀和炎癥，避免由新骨形成導致的關節結構損傷，嚴重者可造成關節畸形和殘疾。臨床研究證實，柳氮磺吡啶能夠有效預防外周關節炎患者的早期葡萄膜炎；然而，對比試驗研究表明依那西普更加有效。因此，排除經濟方面因素，在應用TNF-α拮抗劑治療之前，不推薦使用傳統的抗風濕藥(DMARD)治療AS。當沒有循證醫學證據支持脊柱關節中軸型患者的治療時，DMARD藥物的使用應該在TNF-α拮抗劑[16]之前或TNF-α拮抗劑聯合使用。國外TNF-α拮抗劑依那西普治療AS及影像學陰性脊柱中軸型關節炎的臨床試驗研究表明，依那西普對兩組患者治療效果相似，早期給予依那西普可盡早延緩疾病的發展。

Cantini等[17]對依那西普進行了AS維持半劑量臨床治療的長期隨訪，篩選了78例AS患者(男性57例，女性21例)，平均病史為12年。43例(55.1%)患者給予依那西普每周1次常規治療50mg，達到臨床癥狀緩解后，再分別進行半劑量(每隔一周1次50mg)和完全劑量(每周1次50mg)持續隨訪，評估AS的癥狀緩解情況，臨床緩解指標包括BASDAI指數＜ 4、無新發關節炎、急性期CRP水平正常等。隨訪周期分別為基線期、治療第4周和第12周，之后每間隔12周隨訪1次，直至AS病情復發。平均隨訪周期為(25±10.5)個月。在隨訪結束時，86%的半劑量組患者和90.4%的全劑量組患者緩解，統計對比差異無統計學意義。平均隨訪周期半劑量組為(22±1)個月，完全劑量組為(21±1.6)個月。臨床試驗結果說明，依那西普的減量有可能不會降低已緩解的AS患者的治療效果。但如果療效不理想，就需要再次評估。在另外一項隨訪臨床研究中，一期應用依那西普治療12周后，ASAS20有所緩解的AS患者繼續接受了傳統的DMARD或NSAID治療。受試者分別接受柳氮磺吡啶、非甾體抗炎藥和沙利度胺治療，隨訪觀察1年。臨床試驗結果表明，沙利度胺組患者的復發率明顯低于柳氮磺吡啶和非甾體抗炎藥治療組，結果提示考慮治療成本，減輕患者經濟壓力，在停用依那西普治療后，AS患者可以選擇性地使用某些DMARD，如沙利度胺[18]。

2 用藥方案

一般認為應用依那西普25 mg一周兩次相當于50 mg一周一次，但其他臨床研究結果更支持依那西普50 mg一周一次的治療方案。郝慧琴等[19]初步探討了依那西普兩種劑量(25 mg和50 mg)和兩種間隔周期(每周兩次25mg和每周一次50 mg)治療國內AS患者的臨床療效差異。從試驗觀察結果來看，在第一次、第四次和第八次給予藥物時以及停藥后20天，兩組AS患者在ASAS20、ASAS50和BASDAI50改善的病例數沒有顯著差異。在不同的給藥間隔，25mg組與50mg組對比，ASAS20、ASAS50和BASDAI50指標改善的患者數量，經統計學分析，無顯著性差異(P＜0.001))。但每周服用一次50 mg，會更早的改善患者身體機能，且兩組患者在不同時間點的其他評價指標，經統計學分析，無顯著性差異(P＜0.001)。因此，每周服用50mg更方便，減少了患者就診次數，減輕患者注射時的疼痛，增加了患者的治療依從性。從臨床藥物經濟學的角度來分析，每周給予依那西普一次50 mg可以降低藥物的包裝成本和患者的注射費用，更加經濟便捷。最近，日本進行了一項每周一次50mg和每周兩次25mg的依那西普治療類風濕性關節炎的研究。結果還顯示，在依那西普治療的24周研究中，以DAS28(ESR)為評價指標時，每周1次50 mg依那西普的患者緩解率較高，療效更明顯，但安全性與25 mg組差異無統計學意義[20]。

3 用藥安全性

國產依那西普治療AS的最新臨床試驗研究資料表明，最常見的藥物不良反應為局部注射反應和丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)水平升高，未發現惡性腫瘤形成，無死亡報告[21]。據報道1例AS患者在使用依那西普后出現嚴重過敏性紫癜反應[22]，另外有1例患者出現克羅恩病[23]。這些與免疫相關的并發癥是AS患者風濕免疫系統的原因，還是應用依那西普后，影響機體免疫的結果，需要更加深入的試驗研究。在美國癌癥協會頒布的最新白皮書中，建議在接受包括依那西普在內的多種TNF-α拮抗劑治療之前，應提前做結核病篩查試驗檢查，比如結核菌素試驗(PPD試驗)或干擾素釋放試驗，對高度疑似患者作進一步胸部x光或者CT檢查。需要特別指出的是，結核菌素皮膚試驗(TSTs)或干擾素釋放試驗結果均有可能是假陰性，這是由AS患者免疫系統紊亂或患有HIV、血液透析、糖皮質激素應用過量等免疫抑制引起的[24]。接種卡介苗也可導致TSTs假陽性。臨床醫生在治療前應該對患者的病史和個人身體狀況做全部評估。對于無癥狀的處于潛伏期結核病患者，美國放射學學會(ACR)建議在應用包括依那西普在內的TNF-α拮抗劑之前，至少抗結核治療一個月以上。根據患者所在地區的傳染病防控指南，在開始抗結核治療之前，建議咨詢傳染病專家。有報道稱，在一些病例中，TNF-α拮抗劑是在成功完成結核病的整個療程后開始治療的[25]。然而，有部分研究發現，應用阿達木單抗或英夫利昔單抗治療的患者結核TB激活的比率明顯大于應用依那西普的患者，因此依那西普對比阿達木或英夫利昔，具有更高的安全性[26]。根據美國食品和藥物管理局關于懷孕期間用藥的風險分類，這些藥物被歸為B類。對667例孕婦的回顧性分析表明，迄今未發現TNF-α拮抗劑對妊娠有害的證據。通過對AS孕婦血清、胎盤、母乳和新生兒依那西普藥物代謝動力學的研究表明，大約有3%的依那西普通過孕婦血清轉運到胎盤，沒有通過母乳轉運[27]。

4 預測依那西普有效性因素的研究進展

對于AS，雖然沒有量化指標可以判斷TNF-α拮抗劑依那西普對患者是否有效，但處于基線期AS疾病高度或中度活動性的患者，應用TNF-α拮抗劑依那西普取得了良好的療效。最新的試驗研究表明，年輕、高疾病活動性、高CRP水平的AS患者應用依那西普治療，效果優于年老、低CRP的AS患者[28]。有關依那西普影響因素的研究已上升到基因水平，近期對歐洲2706名AS患者的遺傳學試驗研究發現，依那西普的治療反應性與CD84基因的表達呈正相關[33]。CD84基因相關試驗研究可以為臨床預測包括依那西普在內的多種生物制劑治療反應性提供參考。

5 結語

TNF-α拮抗劑(阿達木單抗、西妥昔單抗、依那西普和英夫利昔單抗)已在臨床上使用約12～15年，其安全性和有效性已得到國際廣泛認可[29]。作為TNF-α拮抗劑的典型代表之一，依那西普可有效阻斷TNF-α受體，并通過靶向治療影響發病機制中的關鍵環節，發揮抗炎和抗滑膜增殖作用[15]。臨床研究表明，依那西普治療AS的臨床不良反應少，安全性和耐受性好，療效顯著[30]。Kay J等[18]在一項為期3年的隨機雙盲安慰劑對照試驗后，也初步肯定了戈里木單抗治療AS的療效。開發此類新藥的目的是增強療效，進一步控制不良事件的發生；所以在肯定其療效的同時，也要認識到這類藥物的不足。因為TNF-α在機體防御分枝桿菌感染中起著關鍵作用，所以使用TNF-α拮抗劑會增加機會性感染和結核病復發的風險，這已在相關臨床試驗中得到證明[31-32]。因此，在應用此類藥物時要嚴格掌握適應證，科學合理使用，盡量減少不良反應。

隨著依那西普等TNF-α拮抗劑的出現，對于AS疾病的治療進入循證醫學的新階段。依那西普對TNF-α的靶向特異性抑制具有作用機制準確、臨床療效明顯、副作用小、不良反應少等特點，廣泛應用于臨床治療各種風濕性疾病。相信隨著臨床研究的進一步深入，TNF-α拮抗劑依那西普在臨床實踐中的應用將更加科學有效。