循環性類固醇激素與乳腺癌

蘭愛琳，劉勝春

(1. 重慶醫科大學，重慶 400016；2. 重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016)

0 引言

女性乳腺癌現已超過肺癌，成為2020年全球癌癥發病率的主要原因，估計有230萬新病例，占所有癌癥病例的11.7%[1]。乳腺癌通常被認為是一種激素相關的癌癥，大約70%-80%的病例是雌激素受體陽性[2]。

性類固醇激素，尤其是雌激素，在乳腺癌的發生和發展中起著至關重要的作用[3]。雌激素增加乳腺細胞的增殖率，因此，在乳腺癌治療中使用芳香化酶抑制劑和選擇性雌激素受體調節劑直接針對雌激素受體信號通路，能減輕雌激素的作用[4,5]。雄激素雖是雌激素的生物前體，但在乳腺癌的發生和腫瘤的進展中可能發揮獨立的作用。關于雄激素對乳腺細胞增殖的影響的研究結果表明，雄激素的作用可能隨雌激素受體在模型系統中的表達而改變[6,7]。

這篇綜述將涉及絕經前和絕經后婦女體內性類固醇激素水平對乳腺癌的發展、治療和預后的影響。

1 性類固醇激素水平與乳腺癌的風險

1.1 在絕經后婦女中

絕經后雌激素生物合成通過兩種途徑發生，即睪酮和雄烯二酮在芳香化酶作用下分別外周轉化為雌二醇和雌酮，以及甾體硫酸酯通過水解生成其未結合的生物活性形式[8]。

一個對九項前瞻性研究的再分析研究發現乳腺癌的風險隨著檢測的所有性激素濃度的增加而顯著增加，包括總雌二醇、游離雌二醇、非性激素結合球蛋白結合的雌二醇(包括游離的和白蛋白結合的雌二醇)、雌酮、硫酸雌酮、雄烯二酮、脫氫表雄激素，硫酸脫氫表雄酮和睪酮。相對于最低五分位數，雌二醇濃度增加五分位數的婦女的相對危險度及(95%可信區間(CI))分別為1.42(95%CI=1.04-1.95)、1.21(95%CI=0.89-1.66)、1.80(95%CI=1.33-2.43) 和2.00(95%CI=1.47-2.71；P＜0.001)；游離雌二醇濃度增加五分位數的女性的相對危險度分別為1.38(95%CI=0.94-2.03)、1.84(95%CI=1.24-2.74)、2.24(95%CI=1.53-3.27)和2.58(95%CI=1.76-3.78；P＜0.001)。性激素結合球蛋白與降低乳腺癌風險相關(P=0.041)[9]。

一個病例對照研究評估了性激素水平與乳腺癌風險的關系。研究包括297例在入組后6個月至12.7年之間確診的病例和563例對照。每種激素和性激素結合球蛋白中最高五分位數的乳腺癌的多變量優勢比(95%CI)如下：雌二醇為2.49(1.47-4.21)，P=0.003；雌 酮 為3.24(1.87-5.58)，P＜0.001；睪 酮 為2.37(1.39-4.04)，P=0.002；雄烯二酮為2.07(1.28-3.33)，P＜0.001；脫氫表雄酮硫酸鹽(DHEAS)為1.74(1.05-2.89)，P＜0.001；SHBG為0.51(0.31-0.82)，P＜0.001[10]。

Stacey等人的前瞻性研究分析了內源性激素水平與絕經后婦女患乳腺癌的風險。研究共納入了322例乳腺癌(264例浸潤性癌，41例原位癌，153例雌激素受體[ER]陽性和孕酮受體[PR]陽性[ER+/PR+]，39例ER陰性和PR陰性[ER-/PR-])。對于每個病例受試者，兩名對照受試者(n=643)在年齡和采血方面(按月份和時間)進行匹配。該研究觀察到乳腺癌風險與雌激素和雄激素水平之間存在統計學意義上的直接關聯，但沒有發現這種風險與孕酮或性激素結合球蛋白水平之間存在任何統計學意義上的關聯。在ER+/PR+腫瘤患者中，將血漿激素濃度的最高值與最低值的四分位數進行比較時，與雌二醇(RR=3.3，95%CI=2.0-5.4)、睪酮(RR=2.0，95%CI=1.2-3.4、雄烯二酮(RR=2.5，95%CI=1.4-4.3)和脫氫表雄酮硫酸酯(RR=2.3，95%CI=1.3-4.1)相關的乳腺癌風險增加。此外，所有激素都與原位疾病密切相關[11]。

ORDET 隊列研究了絕經后婦女性激素水平、乳腺癌風險與腫瘤的特征之間的相關性。該研究發現總睪酮和游離睪酮水平與乳腺癌風險直接相關[最高和最低四分位數的相對風險分別為3.28(95%CI 1.93-5.55)和2.86(95%CI 1.66-4.94)。當評估激素水平與表達不同受體組合的乳腺癌風險之間的關系時，無論孕激素受體的狀態如何，高總睪酮水平與雌激素受體陽性癌癥的風險顯著相關。高總睪酮水平也與HER2-和HER2+乳腺癌的風險增加有關。高雌二醇水平傾向于增加HER2-乳腺癌的風險，而與HER2+乳腺癌呈負相關，HER2+和HER2+癌癥之間存在顯著的異質性(P=0.027)。但值得注意的是，HER2+病例相對較少[12]。

已證實絕經后婦女乳腺癌的發病風險與體內循環雌激素和睪酮水平存在正相關，與性激素結合球蛋白水平存在負相關，與孕酮水平未見明顯關聯。對于雌二醇和睪酮，處于最高五分位數水平的女性和處于最低五分位數的女性相比，患乳腺癌的風險要高出兩到三倍。循環性類固醇激素水平是否可以用來確定最有利于抗雌激素治療的婦女群體尚不清楚。

1.2 在絕經前婦女中

與絕經后婦女的研究數據相比，絕經前婦女循環類固醇水平和乳腺癌的研究相對較少。這在很大程度上是由于激素水平，特別是雌、孕激素水平在月經周期中的變化幅度較大，從而使得研究變得特別復雜。

Rudolf 等人在EPIC研究中進行了一項病例對照研究分析絕經前婦女性類固醇激素與乳腺癌風險的相關性。發現乳腺癌風險的增加與血清睪酮濃度升高有關(最高四分位數與最低四分位數的比值比OR=1.73，95%CI=1.16-2.57；P=0.01)，雄烯二酮(最高四分位數與最低四分位數的OR=1.56，95%CI=1.05-2.32；P=0.01)，和脫氫表雄酮(最高四分位數與最低四分位數的OR=1.48，95%CI=1.02-2.14；P=0.10)，但不包括性激素結合球蛋白。血清孕酮濃度升高與乳腺癌風險的統計學顯著降低相關(最高四分位數與最低四分位數的OR=0.61，95%CI=0.38-0.98；P=0.06)。隨訪10年后，40歲以下女性患乳腺癌的絕對風險估計為2.6%，而睪酮水平最低的四分位女性為1.5%；孕酮水平最高和最低的四分位女性乳腺癌的絕對風險分別為1.7%和2.6%。乳癌風險和血清中其他激素水平無統計學顯著相關性[13]。

一項前瞻性研究通過調整月經周期內的采血時間探究了絕經前婦女內源性性激素與乳腺癌的相關性。絕經前婦女(5963人)被納入乳腺腫瘤病因學(ORDET)隊列研究中，在月經周期的第20-24天采集其血樣。經過5.2年的隨訪，65例經組織學證實為乳腺癌，并分別與4例隨機選擇的對照組匹配。與對照組相比，乳腺癌患者采血和出血之間的周期和間隔較短，黃體生成素和促卵泡激素較低。游離睪酮與乳腺癌的風險顯著相關：最高與最低三分位數的相對風險(RR；校正年齡、體重指數和卵巢周期變量)為2.85(95%CI=1.11-7.33，P=0.030)。孕酮與調整后的RR呈負相關，最高和最低三分位數的相對風險為0.40(95%CI=0.15-1.08，P=0.077)，在月經正常的女性中，孕酮與校正RR呈顯著負相關，校正RR為0.12(95%CI=0.03-0.52，P=0.005)。這些發現提示卵巢高雄激素血癥與黃體功能不全相關，可能會增加絕經前婦女患乳腺癌的風險[14]。

在NHSⅡ中進行的第二項大型前瞻性研究中，從每位婦女身上采集早期卵泡(第3-5天)和黃體中期(下一周期前7-9天)的樣本。分析包括197例(包括原位和浸潤性)患者和394例對照組，在年齡、絕經期、種族、黃體日、采血日期和時間以及禁食狀態方面相匹配。卵泡總雌二醇和游離雌二醇與乳腺癌風險顯著相關(卵泡總雌二醇的最高和最低四分位比較RR=2.1(95%CI=1.1-4.1)。89例ER+/PR+病例的相關性更強[卵泡總雌二醇的RR=2.7(95%CI=1.2-6.0)]。未觀察到乳腺癌與雌酮或硫酸雌酮水平(在周期的任一階段)相關[15]。

此外，已發表的5項研究未發現雌激素水平與乳腺癌風險之間存在顯著的相關性，盡管估計的精確度都很低[16-20]。6項前瞻性研究檢查了絕經前婦女孕酮水平和乳腺癌風險，在3個較小的研究[14,16,17,19]中觀察到非顯著的負相關，在第4個研究中觀察到非顯著的正相關[17]。

盡管關于絕經前睪酮與乳腺癌風險的前瞻性研究很少，但在高水平睪酮的女性中，已觀察到與乳腺癌風險大約增加兩倍的正相關關系。絕經前婦女雌激素和孕酮水平與乳腺癌風險之間的關系并不一致，需要進一步的評估。在一項研究絕經前婦女乳腺癌風險與月經周期不同時期性激素水平的研究中，卵泡期雌二醇水平與乳腺癌風險正相關。這可能與卵泡期雌二醇水平能更好地反映乳腺組織雌激素的暴露[21-23]，或者雌二醇在卵泡期的低孕酮環境中有更大的作用有關[24-28]。

2 性類固醇激素水平與乳腺癌預后的關系

雖然有報道稱雌激素水平高的乳腺癌患者進展時間更短[29]，但很少有研究尋找性類固醇激素水平與乳腺癌預后之間關系的直接證據。

乳腺癌患者可從內分泌治療獲益是性激素對乳腺癌進展的影響的證據。第一代和第二代抑制劑(如法曲唑)可抑制90%的雌二醇生成，而第三代抑制劑來曲唑、阿那曲唑和依西美坦的抑制率均超過97%，在輔助治療下更能有效地減少疾病的進展[30,31]。但長期雌激素缺乏，可能造成對殘留低雌激素水平敏感和進展[32,33]，亦有研究報道硫酸脫氫表雄酮可預測低雌激素狀態下的疾病進展[34]。

在HEAL中進行的一項前瞻性隊列研究對358例絕經后婦女(診斷為I～ⅢA期乳腺癌)進行血清雌二醇、雌酮、睪酮和性激素結合球蛋白水平的測定。發現對數轉換SHBG水平的增加與乳腺癌特異性死亡率(HR=0.48；95%CI=0.26-0.89)和全因死亡率(HR=0.64，95%CI=0.43-0.97)的風險降低相關，而與雌二醇、雌酮或睪酮的水平無關[35]。

最近的一項研究在護士健康研究(NHS)和護士健康研究Ⅱ(NHSⅡ)隊列(共2073例)中評估了循環性激素水平與乳腺癌生存率之間的關系。與處于最低四分位的女性相比，雌激素水平最高的絕經后婦女的總體死亡率為1.43倍(HR 1.43，95%CI 1.03-1.97，P=0.04)，乳腺癌死亡率無顯著性的上升(HR 1.50，95%CI 0.75-2.98，P=0.12)。較高的脫氫表雄酮水平與較好的總體生存率無顯著相關性(最高四分位數比最低四分位數HR=0.79，95%CI 0.57-1.10，P=0.05)，但與乳腺癌生存率無關。未觀察到睪酮或性激素結合球蛋白與生存率相關[36]。

乳腺癌內分泌治療的作用機制之一是降低循環中的雌二醇水平，許多假設以循環類固醇激素水平解釋在輔助治療和晚期乳腺癌中內分泌治療耐藥的機制[34,37]；腎上腺來源的類固醇激素可能與低雌激素環境下的潛在耐藥相關[38]。但目前性類固醇激素水平與乳腺癌預后的關系的研究仍有限，進一步的研究應該評估診斷時及治療過程中循環類固醇激素水平是否能預測癌癥的預后或治療效果。

3 結論

綜上所述，循環性類固醇激素在乳腺癌的發生、發展中起著重要的作用，其與乳腺癌患者的預后可能相關，但需要更進一步的研究證實。因此，我們認為生殖激素水平應該成為新診斷乳腺癌患者常規檢查的一部分。