血脂對阿爾茨海默病影響的研究進(jìn)展

張清瑜，陳飛蘭，孟新玲

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000)

1 AD的流行病學(xué)資料

阿爾茨海默病(AD)是迄今為止認(rèn)知障礙最常見的病因，占所有認(rèn)知障礙診斷病例的60%-80%[1]，據(jù)統(tǒng)計，中國60歲及以上癡呆患者人數(shù)為1000萬至1100萬人，65歲及以上癡呆患者人數(shù)為9000萬人[2,3]，其中超過60%的癡呆患者患有阿爾茨海默病，大約70%-80%的患者沒有接受治療[4-6]。AD是一種不可逆轉(zhuǎn)性的神經(jīng)退行性疾病，預(yù)后不佳，嚴(yán)重威脅老年人的健康，給國家和家庭帶來沉重的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以，尋找影響AD的因素及AD的診斷標(biāo)志物顯得尤為重要。

2 AD與血脂

臨床上由于AD起病隱匿、緩慢進(jìn)行性惡化的特征，診斷過程復(fù)雜、診斷花費昂貴等困難性，仍有許多患者難以得到確診和及時的治療。而外周血具有易采集、經(jīng)濟(jì)成本低等優(yōu)勢，近年來從血液中尋找AD的生物標(biāo)志物已經(jīng)越來越成為研究熱點，盡管目前關(guān)于外周血是否能成為AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在著很大的爭議，但是不可否認(rèn)的是，外周血中相關(guān)指標(biāo)關(guān)于AD的研究已經(jīng)可以為臨床提供較大的參考價值，血脂便是其中證據(jù)較充分的參考項目之一。

遺傳分析表明，脂質(zhì)代謝是參與AD病理過程的主要途徑之一[7]。近來，血脂異常，即血液中脂質(zhì)或脂蛋白的水平異常，被認(rèn)為是AD的主要危險因素[8-10]，包括總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein,LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein,HDL-C)[11]。在最近發(fā)表的一項縱向研究中提出，只有血脂異常以及其他中年血管危險因素與腦淀粉樣蛋白(amyloid protein ,Aβ)沉積有關(guān)[12]。研究表明，TC、TG、LDL-C和HDL-C與癡呆的發(fā)展密切相關(guān)[13-16]。

2.1 AD與總膽固醇

大腦中含有豐富的膽固醇，膽固醇是正常神經(jīng)元功能所必需的[17]。目前，異常的膽固醇代謝已被認(rèn)為是AD發(fā)展的主要動力之一。有研究指出，AD的主要遺傳危險因素中，載脂蛋白E(ApoE)基因的變異與膽固醇水平的作用一致[18]，這是由于ApoE由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，它是一種載體轉(zhuǎn)運蛋白，可將膽固醇從星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移到神經(jīng)元，并且在膽固醇存在的情況下，ApoE也對Aβ具有親和力。其中ApoE4與AD的關(guān)聯(lián)最強，這提示ApoE4中的任何突變都可能導(dǎo)致AD[18]。多項研究表明，ApoE4是AD的獨立危險因素[20,21]。綜上所述，AD的發(fā)生與進(jìn)展都與TC有著不可分割的聯(lián)系。我國的一項最新的病例對照研究表明，血清TC升高與AD風(fēng)險獨立相關(guān)[20,21]，但目前并沒有足夠的證據(jù)表明TC可以作為AD的外周血生物標(biāo)志物。盡管TC在AD的臨床診斷上的證據(jù)有限，但某研究的小鼠模型證據(jù)表明，高飲食膽固醇會增加Aβ積累并加速與AD有關(guān)的病理[23]。由于膽固醇水平是可調(diào)節(jié)的，因此了解其與Aβ沉積的聯(lián)系可能會潛在地并最終對延遲AD的病理級聯(lián)產(chǎn)生影響。這些發(fā)現(xiàn)表明，了解脂質(zhì)調(diào)節(jié)Aβ的機制可以提供新的方法來減慢Aβ的沉積，從而降低AD的發(fā)生率。

2.2 AD與甘油三酯

TG可能代表AD的危險因素，但這種關(guān)系尚不明朗。早期的研究發(fā)現(xiàn)，富含TG的脂蛋白可能參與外周Aβ的轉(zhuǎn)運和遞送，在一項研究中證明了Aβ在富含TG的脂蛋白中積累[24]。一項多元線性回歸分析顯示血清TG與局部腦Aβ沉積之間的關(guān)聯(lián)，血清TG水平與額葉、外側(cè)顳葉、外側(cè)頂葉和后扣帶回楔前葉區(qū)域的淀粉樣蛋白沉積呈正相關(guān)，該研究還指出，血清TG增加與認(rèn)知正常的老年人個體淀粉樣變性增加有關(guān)，即使在控制年齡、性別和載脂蛋白Eε4基因型后，較高的血清TG水平仍與較重的全腦Aβ沉積相關(guān)，這表明高血清TG水平可能在腦Aβ沉積中發(fā)揮了重要作用。近年來，越來越多的研究證明了TG與Aβ特別相關(guān)，例如，小鼠研究表明血清TG水平在淀粉樣蛋白沉積之前升高[26]，這表明TG與Aβ穩(wěn)態(tài)之間存在直接關(guān)聯(lián)。但TG對腦淀粉樣變性的致病作用的進(jìn)一步證據(jù)，仍需要基于人群的前瞻性研究來提供。一項最新的縱向研究表明，中年脂質(zhì)濃度可以通過多種潛在途徑影響發(fā)生腦β-淀粉樣變性和臨床AD的風(fēng)險，其研究發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)水平與20年后AD病理之間的關(guān)聯(lián)提示中年較高水平的TG與異常腦脊液(Cerebrospinal fluid ,CSF) Aβ 42以及異常CSF Aβ 42 /Tau蛋白異常磷酸化比率相關(guān)，這提示中年TG增加可預(yù)測20年后認(rèn)知健康個體的腦Aβ和tau病理，并且這一發(fā)現(xiàn)與年齡、性別、APOE ε4和血管危險因素?zé)o關(guān)[27]，這為TG在AD中的早期影響提供了額外的證據(jù)。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，一項研究通過廣義線性模型的方法，評估各研究組之間TG主要成分的差異以及TG主要成分與AD 生物標(biāo)志物(包括 CSF、MRI和[18F]氟脫氧葡萄糖-PET)之間的關(guān)聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)，84個TG產(chǎn)生9個主要成分中，有2個由長鏈、含多不飽和脂肪酸的TG成分評分與AD生物標(biāo)志物顯著相關(guān)，并且這一發(fā)現(xiàn)在APOEε4攜帶者中更為明顯[27]，這也提示血清TG有可能作為AD診斷的早期生物標(biāo)志物。

2.3 AD與低密度脂蛋白膽固醇

一些研究表明，血脂異常，主要是高水平的LDL-C，具有血管和神經(jīng)毒性作用，并與AD的發(fā)病機制有關(guān)[27,29,30]。一項研究薈萃分析顯示，LDL-C濃度升高(＞121 mg/dL)可能是AD的潛在危險因素，這種關(guān)聯(lián)在60-70歲的患者中很強，但隨著年齡的增長而消失。Liu等人[32]的一項研究，包括大約2333名AD患者和3615名健康對照，表明LDL-C、TC和AD之間存在關(guān)聯(lián)，血清LDL-C和TC水平與亞洲人患AD的風(fēng)險相關(guān)，提出常規(guī)血脂譜可用于 AD診斷、監(jiān)測和治療。以上研究結(jié)果都表明高LDL-C可能是AD的危險因素，近年Benn等人[33]通過對111,194人的大規(guī)模孟德爾隨機化研究證實，低LDL-C水平與降低AD風(fēng)險存在因果關(guān)系，這正說明了降低LDL-C水平對降低AD風(fēng)險具有積極意義。

2.4 AD與高密度脂蛋白膽固醇

HDL-C是血脂中的保護(hù)因素，但其在AD中的確切作用尚未完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)HDL-C和Aβ-42的降低與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度的增加有關(guān)[16]，較低的HDL-C水平與更嚴(yán)重的白質(zhì)病變相關(guān)，導(dǎo)致輕度認(rèn)知功能障礙，甚至 AD[34]，而HDL-C與更好的語言學(xué)習(xí)和記憶表現(xiàn)顯著相關(guān)，特別是短期和長期無延遲回憶[35]，甚至有證據(jù)表明，HDL-C可能能夠提高認(rèn)知功能，這可能表明HDL-C水平的增加可能對AD患者有益。Jensen等[38]發(fā)現(xiàn)運動顯著增加了HDL-C水平，但未觀察到對LDL-C、TG或TC水平的顯著影響，這一結(jié)果的一個原因可能是HDL-C對運動更敏感，這也提示我們可以通過運動等方式提高AD患者的HDL-C，從而改善AD患者的認(rèn)知程度。

3 討論與展望

當(dāng)前AD的病因機制上不明確，臨床診斷也存在許多困難，并且大部分患者并沒有得到規(guī)范的治療，血脂作為外周血中證據(jù)較為充足的指標(biāo)，目前可以為臨床AD的診斷提供一定的參考，本文分別綜述了血脂中TC、TG、LDL-C、HDL-C與AD的關(guān)系，通過綜述發(fā)現(xiàn)，TC為AD的獨立危險因素，并且可以通過飲食生活方式的干預(yù)來降低TC對AD患者的影響；中年TG增加可預(yù)測20年后認(rèn)知健康個體的腦Aβ和tau病理，血清TG有可能作為AD診斷的早期生物標(biāo)志物；降低LDL-C水平對降低AD風(fēng)險具有積極意義；HDL-C可能能夠提高認(rèn)知功能。目前，關(guān)于控制AD患者的TC、TG及LDL-C，對于AD患者病情癥狀的控制具有積極意義存在充足的證據(jù)，但仍然沒有確切的證據(jù)可以證明血脂中的相關(guān)指標(biāo)可以作為AD診斷的生物標(biāo)志物，TG中存在兩個由長鏈、含多不飽和脂肪酸的成分與AD生物標(biāo)志物顯著相關(guān)，這一重要發(fā)現(xiàn)有必要在獨立的大型研究和縱向隨訪中進(jìn)行復(fù)制，有望成為AD診斷的早期生物標(biāo)志物，以期為AD的診斷提供新的手段。