內脂素在皮膚病中的研究進展

陳雪，索盼盼，趙亞坤，苗國英

(河北工程大學臨床醫學院，河北 邯鄲 056002)

0 引言

研究表明，脂肪組織不僅是機體能量儲備器官，還是最大的內分泌器官[1]。它可以分泌多種細胞因子和炎癥介質如網膜素(omentin)、內脂素(visfatin)、瘦素(leptin)、脂聯素 (adiponectin)、抵抗素(resistin)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin - 6, IL - 6)、和視黃醇結合蛋白4 (retinol binding protein 4) 等，這些激素可以通過內分泌、旁分泌和自分泌的途徑參與調節食欲、能量消耗、胰島素敏感性、糖脂代謝、參與炎癥及免疫應答等功能。內脂素(visfatin) 是脂肪細胞因子家族的新成員，是當今一個研究熱點，在許多皮膚疾病中的作用被廣泛研究。本文就內脂素在皮膚病中的研究進展作一綜述。

1 內脂素與銀屑病

銀屑病(psoriasis)是一種以紅斑、鱗屑為特征的炎細胞浸潤性皮膚病，被認為是Th1 /Th17細胞顯性增強血管生成而致病[2]。Chyl-Surdacka KM等[3]研究發現銀屑病患者的內脂素濃度明顯高于對照組，且與CRP值、PASI、BSA之間也存在正相關性。然而，未觀察到內脂素的血清濃度與BMI、脂肪分布(WHR)、皮膚病生活質量指標(DLQI)、疾病持續時間之間存在顯著相關性。鄒倩等[4]薈萃分析結果表明，銀屑病患者的血清內脂素水平也顯著高于對照組，并且，血清內脂素水平與PASI呈正相關。這與嚴偉強等[5]及國外Gerdes等[6]研究結果一致，提示內脂素可能與銀屑病發病有關且可能反映銀屑病的嚴重程度。另一方面，也有研究表明銀屑病患者的血清內脂素水平與對照組無顯著差異[7,8]。

2 內脂素與扁平苔蘚

扁平苔蘚(Lichen Planus,LP)是一種病因不明的炎癥性皮膚病，典型皮損為紫紅色多角形瘙癢性扁平丘疹，可累及皮膚、皮膚附屬器、黏膜、指(趾)甲等，發病機制復雜，細胞免疫可能與本病的發生及加重有關[9]。Ismail S等[10]首次發現LP患者的血清內脂素水平高于健康對照組(P＜0.0001)，與BMI和腰圍顯著正相關。Gerdes S等[11]認為內脂素是由參與LP病理發病的細胞產生的，而炎癥期間釋放的促炎因子也會使內脂素的血清水平的升高，其發病機制可能包括炎癥或免疫反應的改變，促進IL-1、TNF和IL-6的產生，從而增強了它們促進角質形成細胞增殖的能力。WAbdel Moneim等[12]發現，LP患者血清和唾液中內脂素水平顯著升高。

3 內脂素與特應性皮炎

特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一種慢性反復發作的炎癥性皮膚病，具有遺傳性、過敏性和瘙癢性等特征，常并發支氣管哮喘和過敏性鼻炎等[13]。日本一項臨床研究顯示：輕度、中度和重度AD患者的血清內脂素水平高于正常對照組，且與嗜酸性粒細胞計數相關[14]。成人的特應性皮炎患者血清內脂素濃度較正常人增加，而在兒童特應性皮炎患者的血清中發現，內脂素水平則顯著減低，可能是由于兒童AD和成人AD的潛在機制存在差異造成的[15,16]。此外，AD目前被認為是雙相性疾病，在急性病中Th2型反應占主導地位，而在慢性病中Th1型反應占主導地位[17]。因此，內脂素可能與成年期慢性期的成人發病AD和經典AD有關。還有研究發現內脂素對兒童AD具有保護作用，但未觀察到內脂素水平的性別差異[18]。

4 內脂素與系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種臨床表現復雜，可導致多系統受累的炎性自身免疫性疾病[19]。Chung等[20]研究發現SLE患者的血清內脂素濃度高于正常對照組，但與BMI之間無明確的相關性，該研究還發現血清內脂素的濃度與血沉、CRP這些炎癥指標無明確的相關性。麻貞貞等[21]研究顯示SLE患者血清中異常升高的內脂素可以導致B細胞和T淋巴細胞水平升高、存活時間延長，從而參與SLE的發生。Rezaei M等[22]臨床研究與Lee Y等[23]的薈萃分析及Mansour H.E.S等[24]的研究結果一致，SLE患者血清內脂素水平均升高。然而在印度一項臨床研究顯示出相反的結果，與健康對照組相比，系統性紅斑狼瘡患者內脂素水平差異無統計學意義(P＞0.05)[25]。

5 內脂素與皮肌炎

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一種慢性自身免疫性疾病，主要表現為皮疹和進行性近端肌無力[26]，包括典型皮肌炎(classic dermatomyositis, CDM)和無肌病皮肌炎(amyopathic dermatomyositis, ADM)。DM除常伴有肺、關節受累，還與惡性腫瘤的發生密切相關[27-29]。H Hulejová等[30]研究首次顯示抗JO-1陽性肌炎患者血清內脂素水平顯著高于健康受試者，并與VAS(視覺模擬評分法)評估的臨床肌肉活動相關。與非炎癥性肌肉對照組相比，肌炎患者肌肉組織內脂素表達上調以及內脂素水平升高與肌肉疾病活動性之間的相關性(通過肌炎活動度視覺模擬評分MYOACT評估)支持內脂素在皮肌炎發病機制中的可能作用。有研究發現，初診成人DM患者血清內脂素基因表達顯著增加，但未發現其表達水平與疾病活動之間存在顯著的相關性。且成人DM與青少年DM的血清脂肪因子基因表達存在差異，青少年DM患者的肌肉組織內脂素基因表達顯著上調(P=0.028)，而成年DM患者僅觀察到顯著性趨勢(P=0.08)[31]。

6 內脂素與痤瘡

痤瘡(acne)是一種累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，與雄激素、皮脂分泌增多、毛囊皮脂腺開口異常過度角化和痤瘡丙酸桿菌增殖等因素有關[32]。研究發現組織內脂素可能在痤瘡中起關鍵作用，在埃及對30例中度和重度尋常痤瘡患者進行研究，結果顯示：痤瘡患者組織和血清內脂素水平顯著高于健康對照組。患者和對照組的組織內脂素顯著高于血清內脂素[33]。此可能的解釋是：(1)內脂素與胰島素受體結合，產生胰島素抵抗，刺激導管角化過度；(2)內脂素刺激促炎細胞因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素16(IL-6)；(3)內脂素表達增加是因為TLR-2和TLR-4激活劑將其與痤瘡的先天理論聯系起來。這驗證了Kovács等[34]的研究，即痤瘡患者體內內脂素的表達是由于皮脂細胞分泌所致。

7 內脂素與系統性硬化癥

系統性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種異質性自身免疫疾病，主要特征包括皮膚及內臟纖維化、免疫異常、閉塞性微血管損傷等，可導致多器官纖維化，危及生命[35]。已有研究證實，內脂素具有促纖維化作用[36,37]。Sawicka K[38]等、Masui等[39]及Ozgen等[40]的研究發現，局限性皮膚SSc(lcSSc)、彌漫性皮膚SSc(dcSSc)、系統性硬化癥(ssc)患者和健康對照組的血清內脂素水平沒有差異。且Sawicka K[38]等還發現血清內脂素水平與發病時間無關，這與Masui等[39]的報告相反，他們發現，在早期和中期dcSSc中，血清內脂素水平與正常水平相當，但在晚期dcSSc顯著增加，這可能是疾病亞型和疾病持續時間的不同比例的結果。Jakub ókiewicz等[41]研究發現，晚期系統性硬化癥患者(持續時間＞6年)血清內脂素水平升高且與皮損消退呈正相關，其可能的機制是內脂素誘導的Th1極化和對真皮成纖維細胞的直接抗纖維化作用[42]。最新一項臨床研究發現，多發性硬化患者與健康對照組相比，內脂素的水平顯著升高。調整體重指數后，差異減小[43]。

8 內脂素與白塞病

白塞病(Beh?et's disease, BD)是一種多系統性血管炎性疾病，目前病因不明，以反復發作的口腔和外陰潰瘍、眼炎為主要特征，因此也稱為口-眼-生殖器三聯征[44]。HaticeSezen等[45]研究發現，白塞病患者的血清內脂素水平明顯低于健康對照組。活動期BD患者的血清內脂素水平低于非活動期BD患者，但差異不顯著。一項薈萃分析研究顯示：白塞病患者循環內脂素水平低于健康對照者，提示內脂素可能在BD發病機制中具有免疫作用[46]。但已有大量研究證實，內脂素水平在許多炎癥性疾病中升高[47]。這可能與Kralisch等[48]在其體外研究中確定的TNF-α和IL-6抑制脂肪組織中的內脂素基因表達有關，或者也可能涉及一些其他因素[49]。目前相關研究較少，仍需大量研究探討內脂素可能在白塞病的發病機制中的作用。

9 內脂素與過敏性紫癜

過敏性紫癜(Henoch-Sch?nleinpurpura，HSP)是一種病因不明以免疫復合物介導的全身系統性小血管炎為主要病理改變的自身免疫性疾病，兒童好發，呈自限性，主要表現：非血小板減少性可觸性皮膚紫癜、腹痛、消化道出血、關節腫痛并伴有活動障礙及腎臟受累等，預后主要取決于腎臟是否受累及腎臟損害的嚴重程度[50,51]。Na Cao等[52]采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定43例HSP患者和45例正常人的血清內脂素水平，結果顯示：血清內脂素通過誘導早期B細胞形成，在過敏性紫癜急性期升高，恢復期恢復到正常水平，血清內脂素水平與過敏性紫癜嚴重程度存在顯著正相關。有腎臟受累的HSP患者的血清內脂素水平顯著高于無腎臟受累的HSP患者。提示內脂素可能在HSP的發病機制中起作用。內脂素可能是評估HSP患者疾病嚴重程度的標志物之一。

皮膚科作為一門以視觸診為主要診斷方式的學科，大多皮膚病缺乏較為體系化的診斷標準。近年來脂肪因子在眾多疾病的診斷評估方面得到了良好的研究與探討，其在皮膚科的應用前景也備受關注。本文因研究的局限性，還不能明確得出visfatin在皮膚科的應用具體及可行性，但其為皮膚疾病的診斷治療及預后判斷提出了新的思路。