老年復發難治性變異型毛細胞白血病1例并文獻復習

安萬花，王萬里，郭淑利，肖蓬莉，彭靚，劉思哲，毛慧云，王慧睿

(1.新鄉醫學院 研究生院，河南 新鄉 453003；2.鄭州大學附屬洛陽市中心醫院 血液內科，河南 洛陽 471009)

毛細胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)是一種罕見的惰性B細胞惡性腫瘤，約占所有白血病的2%[1]。HCL的中位發病年齡為55歲，常表現為全血細胞減少，脾大，在骨髓、外周血及脾臟中可見惡性細胞，胞質呈毛發樣突起。變異型毛細胞白血病(hairy cell leukemia variant，HCL-V)更罕見，占HCL的10%～20%[2]。本文報道1例老年復發難治性HCL-V并進行國內外相關文獻復習，以提高對HCL-V的認識。

1 病例資料

患者，男，82歲，因“左腹部包塊3 a余”于2019年入住鄭州大學附屬洛陽市中心醫院血液內科。患者自3 a余前出現左腹部包塊，無其他伴隨癥狀，于外院診斷為慢性淋巴增殖性腫瘤，接受干擾素治療2 a。入院前近1 a出現乏力。查體：脾臟中度腫大(甲乙線10 cm，甲丙線12 cm，丁戊線-2 cm)，質韌，無壓痛。血常規：白細胞86.17×109L-1，淋巴細胞比率81.08%，血紅蛋白87 g·L-1，血小板27×109L-1。外周血涂片：異常淋巴細胞94%，可見毛刺狀突起。腹部彩超：脾臟厚約9.3 cm，長20.9 cm，肋下8.7 cm×8.8 cm。上腹部CT示脾大。骨髓象淋巴細胞占74.0%，其中毛細胞占62.5%。骨髓活檢示異常淋巴細胞廣泛增生(60%)，MF-2級。骨髓免疫組化示CD20+、PAX5+、CD103+、CD11c+、CD25部分+、CD3-、CD5-、CD10-、CD23-、CyclinD1-。骨髓流式細胞學：99%細胞為表型異常單克隆B淋巴細胞，表達CD103、CD25，CD11c，不表達CD5、CD10，為典型的HCL腫瘤表型。FISH未見異常。染色體核型正常。診斷為HCL。給予患者克拉屈濱(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20052240)治療，效果不佳。進一步行基因檢測顯示MAP2K1陽性，BRAF(V600E)陰性。抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase，TRAP)反應陰性。復查骨髓免疫組化：CD79a、BCL-2散在少(+)；膜聯蛋白A1偶見(+)。基因重排檢測到IgH和TCRB存在單克隆峰。故修正診斷為HCL-V。調整治療方案，使用伊布替尼(Catalent CTS LLC，批準文號H20181066)治療，定期復查結果顯示白細胞進行性升高，血小板減少，未獲得持久療效。后改用苯達莫司汀聯合利妥昔單抗(BR方案)治療。因使用利妥昔單抗[Roche Pharma(Schweiz)Ltd.，批準文號J20170034]過程中出現肺間質性病變，2個療程后停藥，改為苯達莫司汀(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20193358)單藥低劑量爬坡治療，從25 mg·m-2加至80 mg·m-2，治療8個療程。苯達莫司汀的具體方案：患者身高173 cm，體質量75 kg，體表面積1.93 m2，50 mg苯達莫司汀1個療程，100 mg苯達莫司汀4個療程，150 mg苯達莫司汀3個療程，28 d為1個療程。患者貧血改善，脫離輸血，疾病評估達到穩定，乏力明顯好轉，治療過程順利，無明顯并發癥。

2 討論

HCL-V是一種慢性淋巴組織增生性疾病，2008年和2016年世界衛生組織不再認為HCL-V是HCL的其中1個亞型，而是將其歸為脾臟B細胞淋巴瘤未分類的1個亞型[3]。HCL-V起病隱匿，疾病進展緩慢。臨床醫生應結合患者病史、臨床表現、細胞形態、免疫表型、免疫組織化學染色、脾臟活組織檢查及基因測序等進行綜合分析，盡早確診。

臨床易混淆HCL-V與經典型毛細胞白血病(classical hairy cell leukemia，HCL-C)，診斷相對困難。70%～90%的HCL-C患者以脾大、全血細胞減少為主要表現，單核細胞減少明顯，而HCL-V常表現為巨脾，白細胞升高。HCL-C的毛細胞較變異型毛細胞更為典型，呈“煎蛋樣”，而HCL-V的淋巴細胞胞體小，核仁明顯。在HCL-C中，免疫組化膜聯蛋白A1陽性是最特異的標志，TRAP呈強陽性，幾乎所有患者的BRAF(V600E)為陽性，而CD20、CD11c強陽性以及CD25、CD103、CD123陽性具有極大的參考價值[4]。HCL-V不表達CD25、CD123且膜聯蛋白A1、TRAP、BRAF(V600E)均為陰性[5]。IGHV4-34+HCL-C和50%的HCL-V患者存在MAP2K1(MEK1)突變[6-8]。兩者均有竇內骨髓浸潤和脾臟紅髓受累。HCL-V常見的細胞遺傳學異常還有IGHV4-34、TP53突變，7q-，5號染色體擴增[9-12]。在積分系統中，98%的HCL-C為3～4分，而其他HCL類似疾病的積分通常為≤1分[13]。本例患者因發現腹部包塊起病，脾臟中度腫大，白細胞水平明顯升高，異常淋巴細胞比率升高，外周血涂片見核仁明顯的毛刺狀細胞，骨髓涂片和活檢見異常淋巴細胞，免疫組化膜聯蛋白偶見(+)，BRAF(V600E)陰性，免疫表型表達CD103但不表達CD5、CD10，故明確診斷為HCL-V。

HCL-V與脾邊緣區淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)有重疊的特征。SMZL起源于次級淋巴濾泡邊緣區的記憶B淋巴細胞，占淋系腫瘤的2%[14]。SMZL患者多有貧血和脾大，白細胞水平中度升高。其絨毛較HCL-C短、少且分布不均，通常位于細胞體的一端，呈極性分布。SMZL的流式細胞學檢查無特異性，CD103和CD123幾乎均為陰性，TRAP弱陽性，80%的染色體為復雜核型[15]。該病骨髓受累少見。脾活組織檢查主要為白髓受累，是診斷SMZL的金標準。對高度懷疑為SMZL的患者，如不能行脾活組織檢查時，可以借助典型的血液和骨髓表現診斷[16]。本患者毛細胞絨毛呈四周分布且有明顯核仁，與SMZL的細胞不同。

關于HCL-V的最佳治療策略尚無共識[17]。由于缺乏關于HCL-C/HCL-V的良好的對照臨床研究，其共識指南[4]多為臨床經驗而不是科學數據。針對HCL-C的治療，先后使用過干擾素、脾臟切除、利妥昔單抗、核苷類似物(噴司他汀、克拉屈濱)等方法[18]，最終確定了克拉屈濱單藥治療的一線地位[19]。但是，多數HCL-V患者對克拉屈濱不敏感，預后較差[20]。Kreitman等[21]報道，采用克拉屈濱聯合利妥昔單抗治療HCL-V的完全緩解率約為90%，而單獨使用克拉屈濱治療的完全緩解率為8%。有研究顯示，老年復發難治性HCL-V患者使用伊布替尼治療后，脾臟明顯縮小，癥狀好轉[22-23]。HCL-V患者接受BR方案治療后有較好的緩解率[24-26]。HCL-V患者的預后較HCL-C差，特別是高齡、貧血(血紅蛋白<100 g·L-1)、IGHV4-34+(突變比率≤2%)及TP53突變的患者預后不良[1,27]。目前針對復發難治性HCL-V的治療方案尚未統一，需要探索更加安全、有效的藥物進行個體化治療。

本文報道1例82歲復發難治性HCL-V患者，使用BR方案2個療程后出現肺炎及雙肺間質性病變，考慮與使用利妥昔單抗有關，故停用利妥昔單抗，改用苯達莫司汀單藥低劑量爬坡治療。停用利妥昔單抗后，患者肺間質性病變好轉。在苯達莫司汀單藥治療的第2個療程后，患者白細胞恢復正常，脫離輸血，脾臟較前縮小，乏力明顯好轉。在苯達莫司汀單藥化療8個療程后，評估療效達到疾病穩定，隨訪至2021年3月，患者疾病仍處于穩定狀態。在本文中，對存在肺部基礎疾病的高齡復發難治性HCL-V患者采用苯達莫司汀單藥治療取得了良好的效果，同時采用低劑量(<60 mg·m-2)爬坡治療的方案未出現常規劑量使用過程中常見的感染、骨髓抑制、腫瘤溶解綜合征等嚴重不良反應。

總之，采用苯達莫司汀單藥低劑量爬坡治療有肺部基礎疾病的老年復發難治性HCL-V是有效的。但該病發病率極低，上述方式的長期療效還有待臨床進一步隨訪觀察，同時需要更多的病例證實。