周細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞和骨性關(guān)節(jié)炎

曾輝，張二洋，馬舟涌，李釗*

（1.長治醫(yī)學(xué)院，山西 長治 046000；2.山西醫(yī)科大學(xué)附屬運(yùn)城市中心醫(yī)院，山西 運(yùn)城 043300）

0 引言

關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞固有的再生能力有限，特別是隨著年齡的增長，軟骨細(xì)胞再生能力進(jìn)一步降低，因此臨床上對(duì)關(guān)節(jié)軟骨缺損和骨關(guān)節(jié)炎的治療極具挑戰(zhàn)性[1]。時(shí)至今日，仍無有效的辦法可以逆轉(zhuǎn)OA的進(jìn)展，而依賴于周細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的治療手段在這一領(lǐng)域顯示出巨大的臨床潛力。本文就周細(xì)胞和MSCs的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并討論它們?cè)谲浌钦Ｉ怼⑿迯?fù)和骨性關(guān)節(jié)炎中的作用。最后，對(duì)其在骨性關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用進(jìn)行全面總結(jié)。

1 間充質(zhì)干細(xì)胞

30多年前首次證實(shí)骨髓中非造血干細(xì)胞的存在[2]。在體外，這些細(xì)胞能夠貼壁形成單細(xì)胞集落；同時(shí)，它們具有自我更新的潛力，并可以分化為包括脂肪、骨骼、軟骨和骨骼肌在內(nèi)的各種細(xì)胞譜系，鑒于這些特點(diǎn)在1991年創(chuàng)造了MSCs這一短語來命名這群細(xì)胞[3]。現(xiàn)已多種部位成功分離MSCs，MSCs已經(jīng)擴(kuò)展到用于定義從結(jié)締組織基質(zhì)分離的并且在體外可以顯示出干細(xì)胞特性的細(xì)胞[3]。MSCs幾乎存在于所有組織中，且易提取，在特定的生物支架上種植可以分化為具有治療作用的終末細(xì)胞。

2 周細(xì)胞

周細(xì)胞于19世紀(jì)70年代首次被發(fā)現(xiàn)，存在于所有帶血管的組織中，包繞在小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管等微血管周圍[4]。周細(xì)胞包繞內(nèi)皮細(xì)胞，并通過旁分泌和物理接觸的方式與內(nèi)皮細(xì)胞通信[5]。周細(xì)胞的胚胎起源是異質(zhì)性的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胸腺、肺、心臟、肝臟和腸道中的周細(xì)胞起源于外胚層，而其他大多數(shù)器官中的周細(xì)胞起源于中胚層[6]。長期以來，周細(xì)胞被認(rèn)為僅具有血管生成和調(diào)節(jié)血壓的簡單作用，以至于在周細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)后的一個(gè)世紀(jì)中很少被關(guān)注，但是目前認(rèn)為周細(xì)胞在人體的生理和病理中發(fā)揮多樣的作用[7]。

3 周細(xì)胞和MSCs

由于無論在體或離體，周細(xì)胞表面標(biāo)志物譜均與MSCs類似，并且也具備三系分化潛能。研究顯示從多種人體器官中純化得到的血管周細(xì)胞在體外培養(yǎng)下可以轉(zhuǎn)變?yōu)镸SCs，并對(duì)MSCs和周細(xì)胞在體內(nèi)的定位和特定細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)進(jìn)行直接比較后發(fā)現(xiàn)，表達(dá)MSCs相關(guān)標(biāo)志物的細(xì)胞明顯共表達(dá)了與周細(xì)胞相關(guān)的標(biāo)志物[8]。通過遺傳譜系示蹤法證實(shí)周細(xì)胞在體內(nèi)可以分化為牙齒間充質(zhì)來源的細(xì)胞-成牙本質(zhì)細(xì)胞，表明周細(xì)胞能夠作為MSCs的來源[9]。對(duì)上述研究結(jié)果的一個(gè)符合邏輯的解釋是：保持血管系統(tǒng)原位的周細(xì)胞保持周細(xì)胞的表型，被分離和培養(yǎng)后轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂性偕蛐迯?fù)能力的MSCs表型[10]。周細(xì)胞符合定義為MSCs所需的標(biāo)準(zhǔn)，并顯示出更強(qiáng)的分化潛能和更多的干細(xì)胞樣特性[11]。

4 周細(xì)胞和MSCs與OA的病理學(xué)

軟骨組織中的一些病理變化被許多作者解釋為退化軟骨的自身不完全修復(fù)。自我更新的軟骨前體細(xì)胞位于軟骨組織的淺層，而OA最早的改變就包括關(guān)節(jié)軟骨淺層的機(jī)械完整性喪失[12]。淺層細(xì)胞成為關(guān)節(jié)退變過程中最早丟失的細(xì)胞，前體細(xì)胞的特殊分布直接影響了軟骨修復(fù)的能力。MSCs的異常活動(dòng)或缺陷可能加快了OA的進(jìn)展。從晚期OA的患者中分離出的MSCs增殖活性均大大降低，它們的分化特性明顯改變：軟骨形成和成脂活性降低，成骨能力增強(qiáng)[13]。對(duì)健康捐贈(zèng)者和OA患者的骨小梁樣本的MSCs進(jìn)行比較，OA患者的MSCs顯示出與衰老相關(guān)的增殖喪失，OA患者來源的MSCs可能已經(jīng)老化，增殖能力可能與天然MSCs的“體內(nèi)年齡”有關(guān)。與正常關(guān)節(jié)軟骨相比，創(chuàng)傷或OA相關(guān)軟骨疾病的不良微環(huán)境引發(fā)了關(guān)節(jié)軟骨慢性降解的惡性循環(huán)。這種不利的微環(huán)境可能通過干擾MSCs的數(shù)量和質(zhì)量而導(dǎo)致其持續(xù)惡化，最終影響軟骨的再生過程。

5 周細(xì)胞和MSCs與軟骨再生的細(xì)胞來源

為什么MSCs植入后較少分化為軟骨細(xì)胞？盡管在體外形態(tài)，免疫表型和分化行為方面相似，但源自不同組織的MSCs生物學(xué)特性不盡相同，在轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征和體內(nèi)分化潛能方面存在很大差異[14]。對(duì)骨髓（BM）、白色脂肪組織、臍帶和皮膚來源的MSCs進(jìn)行體內(nèi)評(píng)估，出人意料的是，只有BM-MSCs在體內(nèi)通過血管化的軟骨作為中間階段自發(fā)形成骨髓腔，并逐漸被造血組織和骨骼所替代[15]。越來越多的證據(jù)表明，滑膜來源的MSCs（SD-MSCs）是軟骨形成的組織特異性干細(xì)胞，與其他來源的MSCs相比，具有更強(qiáng)的增殖能力和軟骨分化潛力[16]。SD-MSCs即所謂的軟骨形成的組織特異性干細(xì)胞，已應(yīng)用于軟骨修復(fù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，最近的一項(xiàng)人體試驗(yàn)表明，活檢標(biāo)本的組織學(xué)顯示修復(fù)組織已接近透明軟骨的成分和結(jié)構(gòu)[17]。關(guān)于收集干細(xì)胞或周細(xì)胞來用于軟骨修復(fù)和再生的最佳組織尚無共識(shí)。關(guān)節(jié)軟骨與其他骨骼組織可能由不同的干/祖細(xì)胞池來維持，這也許可以解釋盡管我們寄予厚望，但迄今干細(xì)胞療法在治療OA方面比較令人失望。

6 結(jié)論與展望

對(duì)OA患者來說，利用干細(xì)胞或周細(xì)胞的再生潛能修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨損傷是一種有前途的治療策略。大多數(shù)研究使用MSCs作為再生細(xì)胞，而與其相比，周細(xì)胞可塑性更大，未成熟度更高，移植潛能更強(qiáng)[18]。盡管有大量證據(jù)表明周細(xì)胞較常規(guī)培養(yǎng)的MSCs具有更強(qiáng)的軟骨分化潛能，但利用周細(xì)胞修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損的相關(guān)研究還很少。由于缺少用于鑒定周細(xì)胞或MSCs的特定標(biāo)志物，增加了周細(xì)胞的個(gè)體發(fā)育和分化能力的研究難度；未來利用周細(xì)胞特異性譜系示蹤和確基因表達(dá)譜的研究將為理解體內(nèi)軟骨再生鋪平道路，并可能有助于開發(fā)OA的新的治療策略。