衰弱與老年糖尿病的關系性研究

文方，許慧寧通信作者)

(青海大學附屬醫院老年科，青海 西寧 810000)

1 衰弱的概念與內涵

不管是世界上最富裕還是最貧窮的地區，老年人絕對和相對增長是一個世界范圍內的現象[1]。其中就包括生育率下降、預期壽命提高以及醫學、財富和教育的進步使得死亡率降低，導致60歲以上人口比例上升。流行病學研究表明，目前世界上超過60歲的人口占到11%，預計到2050年，這一比例將上升到22%[2]。21世紀是我國人口老齡化快速進展時期，國家統計局2018年公布的數據顯示,2017年我國老年人口占總人數的17.3%，預計到2050年，我國老年人口比例將超過30%[3]。衰老與衰弱過程密切相關，衰老是指多種機制造成的分子和細胞水平的累積損傷，導致生理功能逐漸衰退，而衰弱的存在可能會加速這一過程。

一般認為實際年齡與生物學年齡相關，但在相同的實際年齡個體中，健康和功能狀態可能存在顯著差異，而衰弱可能是導致個體老化差異的原因。衰弱這一概念的提出最早可追溯到1950年代和1960年代[4,5]。目前，受到廣泛認可的模型是Fried等[6]提出的衰弱表型和Mitnitski等[7]提出的衰弱指數模型，Fried等[6]指出衰弱是多個生理系統的蓄積性下降而導致機體儲備能力和對應激原抵抗能力下降的一種生物綜合征，從而使機體對不良后果易感性增加。衰弱表型可能是評估衰弱狀況最流行的模型，其主要基于5個判定標準(非自愿體重減輕、疲勞、肌肉無力、步態緩慢和體力活動減少)，其中老年人有3項以上的表現即認為衰弱[6]。

有三個重要因素在衰弱概念中保持一致：(1)衰弱是多維的，身體和心理社會因素在它的發展中起作用；(2)盡管它隨著年齡的增長而增加，但衰弱是正常衰老過程的極端后果；(3)衰弱是動態的，這意味著一個人可以在衰弱的不同程度之間波動[8]。因此，評估衰弱可能對臨床中風險預測和決策有用。由于衰弱的動態性，所以被認為是殘疾的早期階段，因此其特征是潛在的可逆性，這意味著可以在適當的時間采取適當的干預措施來預防、推遲甚至逆轉這一現象。衰弱是一種新興的全球健康負擔，全球≥65歲的社區居民的總體患病率為10.7%[9]，85歲以上的人中有25%至50%患有衰弱[9]，對臨床實踐和公共衛生產生重大影響。

內分泌系統在衰弱發生中起著關鍵性作用，因為它與大腦、免疫系統和骨骼肌之間存在復雜的相互關系[10]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。隨著生活方式的變化，T2DM從少見病變成一個流行病，患病率從1980年的 0.67%飆升至 2013 年的 10.4%[11]。在患有T2DM的老年患者中，除了傳統的微血管和大血管并發癥外，衰弱和肌少癥是新發現的并發癥，已經成為T2DM的第三大并發癥[12]。

2 衰弱與老年糖尿病共同的病因機制

2.1 胰島素抵抗

由于生活方式的改變，胰島素抵抗隨著年齡的增長而增加，β細胞功能缺陷導致不同程度的胰島素分泌缺乏和組織的胰島素抵抗是T2DM發病的兩個主要環節。胰島素是一種分解代謝激素，可刺激包括肌肉在內的蛋白質合成減少和蛋白質降解增加，所以胰島素抵抗會使肌肉質量減少[13]，最終導致衰弱。

2.2 炎癥

多種炎癥因子白細胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)、腫瘤 壞 死 因 子-α(TNF-α)、IL-1、C反 應 蛋 白(CRP)被 認 為與T2DM密切相關。曾有學者提出，炎癥是IR的觸發因素(Inflammation→IR→T2DM)[14]，而脂肪組織似乎是這些炎癥生物標志物產生的主要部位。TNFRSF1A和TLR4通過激活Janus激酶阻斷胰島素信號，使IRS1和IRS2絲氨酸磷酸化，發生胰島素抵抗。與年齡相關的慢性低度炎癥認為在衰弱的發生中起著重要作用[15]，TNF-α和IL-6通過NF-κB和STAT3發揮作用，NF-κB是最重要的信號系統之一。骨骼肌中異常的NF-κB激活可以阻止再生所必需的肌源性分化，并且增加肌肉蛋白降解的分子活性而導致肌肉萎縮[16]，發生衰弱。

2.3 飲食

飲食可以通過幾種機制導致全身炎癥。例如：高脂飲食可通過促進革蘭氏陰性菌的發展而引起腸道微生物群變化，革蘭氏陰性菌會通過增加脂多糖(LPS)的產生和/或誘導牙周炎而引發全身性炎癥[17]，飽和脂肪酸也具有促炎特性，從而導致T2DM。老年人可能存在能量、蛋白質、微量營養素攝入不足，是導致衰弱發生和進展的原因[18]。

2.4 維生素D

維生素D(vitamin D，VitD)是一種脂溶性類固醇激素，其受體在胰腺β細胞中表達，具有維持正常鈣穩態的功能，鈣穩態在胰島素分泌中起主要作用[19]；同時，VitD可以激活β細胞鈣依賴性內肽酶，促進胰島素前體轉化為胰島素[20]。維生素D受體 (VDR)也在肌肉細胞中表達,VitD通過與受體結合從而影響肌纖維相關蛋白合成和增殖分化，調節肌肉強度[21]。另外，VDR同樣可以在免疫細胞(B細胞、T細胞和抗原遞呈細胞)上表達，所以VitD在調節先天和適應性免疫中起著重要作用[22]。

2.5 胰島素樣生長因子

胰島素樣生長因子1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1) 是一類多功能細胞調控因子,IGF-1大部分由肝臟合成，主要存在于血液。研究發現IGF結合蛋白1(IGFBP-1)可調節游離IGF-1的可用性，增強胰島素敏感性，所以低水平的IGFBP-1與患T2DM風險有關[23]。此外，IGF-1可以刺激肌細胞使其肥大，抑制肌肉蛋白分解來增加肌肉力量。通過下調泛素-蛋白酶體通路的成分來抑制肌肉蛋白分解，較低的IGF-1水平與較弱的肌肉力量和較慢的步態速度有關。

2.6 氧化應激

氧化應激可以使β細胞功能障礙、產生炎癥反應、GLUT-4下調、線粒體功能障礙和正常胰島素信號通路受損等[24]至少五種分子機制降低外周胰島素敏感性，促進T2DM進展。氧化應激與衰弱存在復雜的關系，有綜述表明[25]衰弱與較高的活性氧(OS)和較低的抗氧化參數有關。首先，OS增加細胞內鈣，促進蛋白酶體活性加速肌肉分解，導致肌肉功能和力量下降。

3 干預與治療

3.1 體育鍛煉

當肌肉質量損失變成慢性過程時，可能會降低個體獨立性并導致衰弱。所以肌肉減少是衰弱的主要組成部分。美國運動醫學學會(ACSM)建議，包括阻力、有氧運動、協調和平衡練習在內的多元項目是改善體弱老年人功能，降低心血管疾病、中風、T2DM、抑郁癥和跌倒風險的干預措施[26,27]。阻力運動可以改善胰島素抵抗，增強胰島素敏感性，降低HbA1c，還可以誘導重要激素和肥大因子的釋放，增加蛋白質合成，不僅有助于改善肌肉質量，而且有助于改善肌肉功能[28]。

3.2 地中海飲食

地中海飲食的特點是富含植物性食物、橄欖油、魚、家禽、雞蛋、乳制品、低至中等量葡萄酒、少量紅肉。一項研究[29]認為，平均每天攝入1.0-1.2g/kg的蛋白質、800-1000U的VitD、3g ω-3多不飽和脂肪酸可以預防肌少癥和功能衰退。水果蔬菜中含有的抗氧化劑及多酚可以減少氧化應激和炎癥。海魚和豆類提供蛋白質、不飽和脂肪酸的攝入，改善肌肉力量和功能[30]。地中海飲食可以增加脂聯素水平，降低慢性炎癥和胰島素抵抗，更好的控制血糖水平，減輕T2DM并發癥的發生[31]。

3.3 血糖控制目標

指南建議T2DM患者HbA1c控制在6.5%，但對于身體衰弱、患有多種疾病或有低血糖高風險的年老體弱者，有學者建議將HbA1c目標放寬至7.6-8.5%[32]，部分是因為嚴格的血糖控制與低血糖風險增加有關，嚴重低血糖是藥物相關不良事件住院的第二大常見原因。盡管如此，高達40%的老年T2DM患者可能被過度治療(HbA1c ＜ 7%)[33]。嚴格的血糖控制會導致老年人飲食減少，因此容易發生與低血糖相關的負面事件。

3.4 補充維生素D

VitD替代顯示出降低老年T2DM發生率和改善血糖控制的趨勢，其主要是通過增加胰島素分泌、降低胰島素抵抗和減少炎癥[34]。補充VitD已被證明能增強肌肉力量和質量，改善肌肉功能。有研究顯示：補充VitD與鈣，可以使VitD缺乏的老年參與者髖部或非椎骨骨折減少15%-20%[35]。

3.5 藥物干預

各類降糖藥物的應用在衰弱合并老年T2DM患者中證據不足。尤其是在使用多種降糖藥物及飲食不規律人群，其低血糖發生風險較高。例如，磺脲類和胰島素是導致低血糖風險較高的藥物。如果患者需要胰島素治療，選擇藥代動力學更類似于內源性胰島素的中效胰島素是最合適的，因為會降低其低血糖風險。二甲雙胍：可以抑制肝葡萄糖輸出，改善外周組織對胰島素敏感性、增加對葡萄糖的攝取和利用而降低血糖。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是脂質和葡萄糖代謝的主要細胞調節劑，二甲雙胍能激活 AMPK，AMPK與哺乳動物雷帕霉素途徑的靶標相互作用，對延長壽命起主要作用的途徑具有調節作用[36]。

4 小結

綜上所述，衰弱與老年T2DM之間有著共同的影響因素包括年齡、炎癥、胰島素抵抗、氧化應激、飲食等，兩者常伴隨出現，互為因果，并且與不良后果和增加的醫療保健費用有關。在老齡化社會中，人們經常提到在社區和初級保健中發現衰弱的必要性，在一些領域，衰弱評估已經在老年病診所和某些醫學專科中進行。通過藥物與非藥物來干預衰弱不僅可以有效逆轉衰弱，還可以更好的管理糖尿病。關于老年衰弱合并糖尿病，目前還沒有統一的治療方法，早發現、早預防在這一人群中非常重要。